研究背景
氨基醇是一类含有胺（NHx）和羟基（OH）官能团的化合物，在合成化学、材料科学和聚合物化学中具有重要价值。它们能够与路易斯酸和过渡金属结合，因此，在药物相关分子、天然产物和手性辅助剂中占有重要地位。尽管如此，对于1,2-氨基醇的研究较多，而对于更远的同系物，如1,3-、1,4-、1,5-、1,6-和1,7-氨基醇的研究相对较少。这些罕见的同系物在药物学相关分子中是重要的结构单元，但传统的合成方法存在诸多限制，如需要预活化反应底物、使用贵金属光催化剂或敏感的格氏试剂，要求高温、无水无氧等较为苛刻的条件。因此，开发一种更绿色、高效的通用平台用于直接合成远端氨基醇和肽醇是非常有必要的。
电化学作为一种替代方法，使用电作为氧化还原剂，推动传统化学或光化学条件下难以进行的反应。与传统的电氧化或电还原过程相比，成对电解同时利用阳极和阴极反应，使能量和原子经济得到最大化利用，提供了一种更实用、节能的方法，符合绿色化学原则。
本文要点
1. 铜催化的成对电解策略：本方法首次通过Cu―H电催化实现了醛到醇的转化，不仅为远端氨基醇的合成提供了一种新的绿色途径，还为肽醇的合成和应用开辟了新的道路。
2. 水的双重作用：相关实验结果和DFT计算表明，水在反应中既作为溶剂又作为氢源，借助了Cu―H的形成，将醛中间体还原为醇。
3. 广泛的官能团耐受性：该方法能够耐受多种官能团，包括甲氧基、氟、氯、苯基、酯基、氰基和烯烃，显示出优异的合成多样性。
图文解析
在优化反应条件后，本文对简单环胺及多肽底物的适用范围进行了考察。结果表明，含有不同取代基或是不同大小的环胺都能得到比较好的结果。这些底物的多样性覆盖了从1,3-到1,7-氨基醇的合成，证明了策略的广泛适用性。特别是，对于2-取代的氮杂环，观察到了单一位置选择性，而3-取代的哌啶底物则倾向于在空间位阻较小的位置断裂。此外，使用醇作为溶剂能够高产率地得到缩醛产物，进一步证明了该策略的合成灵活性。
通过一系列机理实验和DFT计算（倪绍飞教授）揭示了反应机制。结果表明，水在反应中扮演了双重角色：作为溶剂和氢源。水不仅提供了反应介质，还参与了Cu―H的形成，促进了醛中间体还原为醇的过程。其次，揭示了铜在催化阴极还原过程中的关键作用。铜作为催化剂，促进了氨基醛中间体的还原。这一过程涉及到Cu―H物种的形成和醛的插入，最终生成氨基醇产品。
肽醇在药物发现中具有重要的临床意义，但由于合成方法的繁琐和耗时，其结构-活性关系（SAR）的研究并不充分。该策略为（高）脯氨酸肽的后期修饰提供了一种温和且生物相容的方法，能够与多种天然脂肪族氨基酸和非天然氨基酸兼容，产生含有1,5或1,4-氨基醇侧链的多肽衍生物，这对于生物正交标记和修饰方法具有潜在的应用价值。
总结与展望
本文报道的电化学开环策略，通过铜催化的成对电解，在温和且生物相容的条件下合成远端氨基醇。这一策略不仅提供了一种快速获取具有多样化官能团的远端氨基醇的新方法，而且为含（高）脯氨酸的多肽修饰和组装提供了独特的优势。实验和DFT计算结果证实了水在反应中的关键作用以及Cu-H机理，为绿色化学合成提供了新的视角。随着对这些化合物结构-活性关系研究的深入，远端氨基醇和肽醇有望在药物发现和生物医学领域发挥更大的作用，我们期待在可持续化学合成领域实现更多的突破。
作者介绍
阮志雄，广州医科大学药学院教授、博士生导师，广东省青年珠江学者。2017年10月，博士毕业于德国哥廷根大学，师从有机化学家Lutz Ackermann教授。之后以“南山学者”骨干人才加入广州医科大学药学院，从事教学与科研工作至今。先后以通讯作者或第一作者在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Sci. China Chem., Green. Chem.等国际知名期刊发表论文40余篇。获授权中国发明专利4项。 现主持承担国家自然科学基金2项、省市自然科学基金5项。主要研究方向：生物活性分子导向的绿色有机合成方法学与药物开发，主要包括有机电合成、多肽修饰、合成药物化学等研究。课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/ruan_zhixiong
胡新伟，广州医科大学药学院副教授，硕士生导师。2021年毕业于华南理工大学，获理学博士学位，导师为曾伟教授。2021年10月以“南山学者”人才计划加入广州医科大学药学院，从事教学与科研工作至今。长期从事过渡金属催化官能化反应方面的研究工作，一直致力于发展绿色、高效的合成方法，以此构建复杂多样的多肽类药物分子骨架。近五年先后以第一作者身份在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Org. Chem. Front., Org. Biomol. Chem.等国际权威杂志上发表研究论文多篇，授权专利2篇。
倪绍飞, 博士, 2020年入职汕头大学化学系。2013-2016年在南方科技大学做研究助理（合作导师：党丽教授），开始学习计算有机化学。2016-2019年在西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）获得博士学位（导师：Prof. Feliu Maseras），2019年获欧盟Erasmus+奖学金项目资助，赴瑞典斯德哥尔摩大学交流学习（导师：Prof. Fahmi Himo）。随后在德国哥廷根大学从事博士后研究工作（合作导师：Prof. Lutz Ackermann）。2023年加入日本京都大学任特聘研究员（合作导师：Prof. Shigeyoshi Sakaki）。以第一作者和通讯作者在Coord. Chem. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun. 等期刊发表SCI论文50余篇。主持广东省自然科学基金面上项目等5项。
方新月，广州医科大学阮志雄教授课题组博士研究生，研究方向为有机电合成、多肽修饰。以第一作者身份在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed.上发表研究论文。
文献信息
Xinyue Fang, Zhixiong Ruan* et al. Paired Electro-Synthesis of Remote Amino Alcohols with/in H2O. Angew. Chem. Int. Ed., 2024, e202418277.
DOI: 10.1038/s41467-024-49223-y
https://doi.org/10.1002/anie.202418277
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