在COVID-19大流行期间，mRNA疫苗的快速开发和上市在预防SARS-CoV-2方面发挥了革命性意义。当然，这项技术在治疗癌症方面也有很大的潜力。
区别于传统的蛋白质或肽段的肿瘤疫苗，mRNA疫苗可以满足个性化和商业化的需求，而且不会受HLA分型限制，诱导互补的先天性和适应性免疫反应。
本篇文章，我们将介绍mRNA治疗性肿瘤疫苗目前面临的挑战，临床发展以及未来的机遇。
目前预防性疫苗在预防各种传染病方面颇有成效，例如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗可以有效预防HPV感染，并降低由HPV感染引起的女性宫颈癌。但是，预防性疫苗并没有完全渗透到临床实践中，所以治疗性肿瘤疫苗的发展面临着诸多挑战，目前的发展不如其他免疫疗法成熟，诸如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、抗体药等。
免疫原性不足：传统肿瘤疫苗的抗原免疫原性较差，难以产生有效的抗肿瘤免疫反应；
抗原递呈效率低：很多抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs) 细胞很难到达淋巴器官的预想区域，以及由于免疫抑制微环境或者病人接受过化疗，患者的APCs细胞可能存在抗原处理和呈递缺陷；
肿瘤异质性：肿瘤细胞的快速进化使得疫苗难以适应，而肿瘤细胞调节免疫抑制信号通路，同时进化导致抗原缺失进一步抑制T细胞的识别和清除肿瘤；
肿瘤免疫抑制微环境：由于实体瘤紧密的物理屏障，T细胞一很难到达肿瘤内部。另外化学屏障包括免疫抑制性因子（TGF-β和IL-10）和免疫抑制性细胞（MDSC、T-reg和TAM）以及免疫检查点PD-1/PD-L1等同样抑制T细胞的能力。
图1. 治疗性癌症疫苗的挑战
DC细胞是最有效的抗原呈递细胞，能够有效激活T细胞反应，因此用于mRNA负载的细胞癌症疫苗。多项临床试验显示，mRNA负载的DC疫苗能够诱导肿瘤特异性免疫反应，尽管临床效果有限，但是通过体外负载mRNA，避免了体内靶向的复杂性。
图2. RNA-loaded DC生产过程
基于细胞的肿瘤疫苗生产工艺复杂和成本偏高，科学家开发了纳米颗粒作为替代载体系统，纳米颗粒能够保护RNA免受降解，提高RNA的体内定位和转染效率。随着2021年mRNA-LNP新冠疫苗产品的获批，推动了mRNA疫苗的发展，并加速了mRNA技术的应用。
图3. 临床试验中不同类型的纳米颗粒
表1. 非细胞的RNA癌症疫苗临床试验
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