随着集采的加剧，不少企业布局特殊注射剂的赛道，据沙利文的数据，我国特殊注射剂2022年市场规模达到283亿元，市场年复合增长率近20%， 预计2025年达到408亿元，2030年达到779亿元人民币。果真是一片蓝海吗？本文通过对国内外已上市的特殊注射剂品种简单梳理，希望能有少许的启发。
要达到注射的目的，首先要将化合物溶解或分散到介质中。根据分散相粒径大小可分为溶液，胶体溶液（colloidal solution），混悬液（如下表所示）。
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能配置成溶液进行注射的为常规注射剂，后两者则称为特殊注射剂或复杂注射剂。其中胶体溶液范围很广，又可进一步分为胶束（表面活性剂增溶形成缔合胶体）、溶胶（固态粒子分散于液态介质，如纳米晶、蔗糖铁类）、大分子溶液（蛋白质，淀粉等大分子溶于水或其他介质）。本文主要从制剂的角度进行讨论，不涉及蔗糖铁类及大分子溶液类。
注射剂的决策树如下图所示：
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常规注射剂主要解决3S（solubility，sterility，stability）的问题，特殊注射剂则在此基础上重点解决分散性和缓释性两大问题。
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胶束是指在水溶液中，当表面活性剂达到临界胶束浓度（CMC）时，分子自组装形成有序排列的热力学稳定的胶状团聚体。白蛋白纳米粒是将药物包裹于白蛋白中，药物可以通过共价结合在白蛋白的空间结构中，也可以物理吸附在白蛋白表面。胶束早期采用的表面活性剂如聚氧乙烯蓖麻油、吐温等，注射时的刺激性较大，为降低刺激性，紫杉醇和多西他赛开发了新的聚合物胶束和白蛋白纳米粒。维生素K1采用磷脂胆酸混合胶束的方式将其增溶，可以减少注射液的不良反应，当然，也有产品将脂溶性维生素ADEK制备成脂肪乳。小分子表面活性剂胶束的制备方法与常规注射剂类似，不再赘述。大分子聚合物胶束的制备方法与脂质体相似，如下图所示。白蛋白纳米粒的制备方法与脂肪乳类似（下文再叙）。最早上市的紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂，有很高的过敏反应。力朴素是首个去除了聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇制剂，显著降低了不良反应；Abraxane可直接给药，无需用药前皮质激素及抗组胺药等药物的预处理，并且给药时间只需30分钟（Taxol®则需要3h）；Genexol最大耐受剂量300mg/m2以上，拓展了临床适应症；Paclical载药量大大提高，辅料与药物比例接近1:1。已上市紫杉醇制剂信息如下表所示。紫杉醇胶束由上海谊众开发于2021年上市（化药2.2），2022年销售额约为1.2亿元。2005年注射用紫杉醇（白蛋白结合型）获得FDA批准上市，2008年获得进口，2019年达到销售峰值6.63亿元。2018年石药和恒瑞的紫杉醇白蛋白上市，至今国内共有8家企业上市，紫杉醇白蛋白集采价格最低降到了196元。虽然已上市近20年，紫杉醇白蛋白依旧是制剂改良的典范，遗憾的是，能与白蛋白结合的药物极其有限，目前仅有西罗莫司和多西他赛白蛋白改良上市；同样，聚合物胶束应用最多的材料是mPEG-PDLLA，但其并非适用所有的难溶性化合物，以其开发的产品并未体现出足够的临床优势，因此，需要针对不同的化合物选择不同的聚合物材料。乳剂是指分散相（例如油）以小液滴的形式分散在连续相（例如水）中。根据乳滴粒径大小可以将乳剂分为大乳液（macroemulsion，粗乳）、纳米乳(nanoemulsion) 、微乳（microemulsion）。脂肪乳平均粒径约100~500nm，属于纳米乳范畴。脂肪乳是以植物油为分散相，以磷脂为乳化剂的水包油型（O/W）乳剂，如下图所示。根据脂肪乳是否含有药物可以将其分为营养型脂肪乳（如中长链脂肪乳，鱼油脂肪乳）和载药脂肪乳（如丙泊酚，前列地尔，氟比洛芬酯，氯维地平）。已上市的载药脂肪乳如下表所示：能够用脂肪乳载药的化合物的脂溶性通常比较大（logP>3），脂肪乳中采用的油通常分长链油（如大豆油）和中链油（如MCT），长链油碳链长度在14个碳以上，中链油碳原子数在6~12。脂肪乳中采用蛋黄卵磷脂作为乳化剂，油酸作为辅助乳化剂。
脂肪乳的工艺流程与前文提及的白蛋白纳米粒很相似，如下图所示：以前列地尔脂肪乳为例，蛋黄卵磷脂中含有PC和PE，其中PE会和前列地尔产生新的杂质，因此，采用高纯度的PC作为乳化剂，然而，PC纯度越高，乳化性能反而较差，为此，加入了油酸作为辅助乳化剂。第一代的前列地尔脂肪乳在0-5℃条件下只能保持12个月。日本丘比发现，造成前列地尔降解的根源在于油酸，因此，将油酸替换成EPG，将稳定性延长至2年（由富士制药生产）；国内企业采用水针改冻干的思路来解决稳定性的问题，但同时要解决冻干前后乳粒的稳定性问题。 载药脂肪乳市场集中度较高，市场贡献度最高的产品依次为前列地尔、丙泊酚和氟比洛芬酯，三个产品的市场规模超过了80亿人民币。然而因为2017年国家医疗政策改革的原因，我国的乳剂市场规模有所下降，其中受影响最大的是前列地尔。丙泊酚和氟比洛芬酯陆续进入集采，单支价格不足10元。（1）AZ利用费森尤斯卡比的脂肪乳技术将丙泊酚开发成脂肪乳注射液，1986年先在英国上市，1989年在美国上市，1999年进口中国。2005年，费森尤斯卡比将其改进成中长链脂肪乳，在欧洲上市，2013年进口中国。日本卫材开发了磷丙泊酚二钠，但在美国上市后销售不理想，现已撤市。宜昌人福的注射用磷丙泊酚二钠于2021年在中国上市。海思科开发了一类新药环泊酚乳状注射液，于2020年在国内上市。2023年丙泊酚乳状注射液，中长链注射液和环泊酚乳状注射液的销售额分别为28.53亿元、5.63亿元和4.68亿元。（2）日本大正和田边三菱联合开发的前列地尔注射液（Liple）于1988年在日本上市（有效期12个月），1998年由北京泰德引入国内上市。2008年哈药仿制上市，2009年中海康仿制上市。2010年重庆药友的冻干乳上市。2013年，日本又改进了处方（用磷脂酰甘油代替油酸），开发出了2年有效期的注射液，2019年中海康的冻干乳上市。前列地尔曾经是重磅炸弹产品，年销售额超过60亿元，直到2019年被列入《第一批国家重点监控合理用药药品目录》，销售额逐年下降，目前年销售额不足8亿元。（3）地塞米松棕榈酸酯注射液由田边三菱开发，于1988年在日本上市，1996年进口中国。国内仅有广州绿十字和北京托毕西上市。2023年的销售额1.72亿元，主要由田边三菱占据。（4）依托咪酯中长链脂肪乳由Braun开发于1991年在德国上市，1996年进入中国。2002年恩华上市依托咪酯乳状注射液，2023年通过一致性评价（远恒），2024年远大和石四药获批，后续重庆药友等近10家申报。2023年依托咪酯乳状注射液销售额由峰值6.3亿元（2021）下降到1.52亿元，中长链脂肪乳的销售额仅30万元。（5）日本科研制药开发的氟比洛芬酯注射液于1992年在日本上市。2004年北京泰德在国内上市，2018年武汉大安，2021年山西普德，2023年广东嘉博。宜昌人福和重庆药友于2024年报产。氟比洛芬酯注射液是第一批4+7品种，年销售额已经从峰值20亿元下降到2023年的7.8亿元。（6）2008年FDA批准丁酸氯维地平乳状注射液，用于围术期高血压。原研未进入中国，2024年南京优科首家过评，后续有第一生化、石药，齐鲁，扬子江，科伦等报产。（7）阿瑞匹坦注射液由Heron公司开发于2017年在美国批准上市（18ml），用于化疗引起的恶心和呕吐，2022年批准小规格（4.4ml）用于术后恶心和呕吐。原研未进入中国，齐鲁制药2022年获得大规格的首仿。2023年南京恩泰获批。后续申报厂家有石药中诺，四川科伦，扬子江等。2022年的销售额为1.08亿元。最近，氟比洛芬凝胶贴剂因只做BE未做临床而被退审了好多家。其实，氟比洛芬酯脂肪乳当年也发生过类似的事情，最后批准上市的要求是BE+验证性临床（虽然参比已在国内上市好多年）；再后来，阿瑞匹坦脂肪乳注射液（18ml规格）则仅靠BE就批准上市（参比并未在国内上市）。尺度如何掌握？Case by Case。
