纳米药物的临床转化 近年来，有一种观点认为，纳米医学领域在临床影响方面的前景很大，但目前的收效甚微。人们的普遍共识是，该领域产生了大量的出版物，而临床批准的产品相对较少。正如我们现在所知，纳米医学是在20世纪60年代开创的，这一新兴领域启动了数十年的探索性和发展性研究。脂质体阿霉素Doxil是第一种克服转化障碍的纳米药物，其于1995年批准临床使用。这一促进了随后对其他纳米药物进行广泛的临床测试和验证。而到目前有50多种纳米药物产品被批准用于临床，致力于改善肿瘤学（例如Abraxane、Vyxeos、Onivyde、NBTXR3）、传染病（例如Pegasys、AmBisome、Arikayce）、神经病变（Onpattro）和其他适应症的治疗效果。脂质纳米颗粒也促进了信使RNA疫苗的出现，这进一步突显了纳米医学的转化能力。鉴于最近纳米医学的广泛临床转化动向，人们认为如今已经进入了一个富有成效的时期，过去五十年的基础研究正在为最初承诺的改变范式的临床结果铺平道路。此外，考虑到临床上成功的纳米药物的演变，其中每种临床产品都解决了医学的前沿问题，从改进的小单分子药物的药代动力学（例如Doxil、Abraxane、Onivyde）到双药物系统（例如Vyxeos）、局部给药途径（例如Arikayce的肺部给药）、改进的物理作用模式（例如NBTXR3放疗期间肿瘤中能量剂量沉积的增加）和生物给药（例如mRNA疫苗），人们预测该领域将实现下一个医学目标，即靶向给药和/或个性化治疗。然而，为了实现这一目标，至关重要的是设计和开发新的纳米药物，以便及时转化为临床药物，并确保提供优于当前护理标准的益处。DELIVER框架纳米药物在医疗保健领域带来了范式转变。然而，阻碍或延迟纳米药物临床转化的根本障碍仍然存在。阻碍临床成功的关键障碍包括对纳米药物物理化学性质的理解不足、在感兴趣的细胞或组织中的暴露有限、临床试验中临床前结果的可重复性差以及生物相容性问题。延迟转化的障碍包括工业规模的扩大或缩小以及良好的制造实践、资金和监管环境。在这篇综述中，格罗宁根大学Hélder A. Santos教授和南澳大学Paul Joyce等人提出了名外DELIVER的框架，该框架包括在临床前开发过程中实现的核心原则，以促进纳米药物的临床研究。拟议的框架包括设计、实验、制造、临床前、临床、监管和商业考虑，作者建议研究人员在早期纳米药物设计和开发过程中仔细审查，以降低风险，实现及时的临床成功。通过减少开发时间和临床试验失败，预计该框架将有助于加快临床转化，并最大限度地发挥纳米药物的影响。相关综述以“A translational framework to DELIVER nanomedicines to the clinic”为题发表在Nature Nanotechnology。【文章要点】纳米药物的发现阶段要求研究人员选择有望最佳改善其靶药物治疗指数的纳米材料。成分的细微变化会使物理化学性质、稳定性和生物功能发生显著变化。因此，研究人员必须在充分了解每个组件如何影响功能的基础上，合理选择纳米材料和制造步骤。建议在开始开发之前，通过平衡所需的功效与生物相容性、稳定性和可制造性，明确纳米药物的质量目标产品概况。本章总结了在发现过程中降低风险的关键设计考虑因素（图1）。图1 DELIVER框架实验考虑与纳米药物的表征和临床前评估有关，旨在准确预测临床治疗结果。如果不彻底了解纳米药物的化学成分、物理化学性质、药代动力学和治疗活性，过快地进入临床研究，可能会导致临床失败，损失数千万美元的资源。而制造、临床和监管考虑因素对调查团队、合同制造商、临床医生、监管机构、行业合作伙伴和政府之间的必要谈判具有重要影响。纳米药物开发的早期阶段通常涉及在实验室环境中小批量生产。这些生产过程通常需要对材料和工艺变量进行重要调整，以实现可扩展的生产，这为减轻阻碍或延迟转换的制造风险提供了独特的考虑因素。商业战略必须与设计、实验、制造、临床和监管考虑并行制定，以确保所有开发阶段的可行性。图2总结了与纳米药物业务发展相关的风险以及相应的考虑因素。对于许多研究人员来说，制定和执行商业计划可能是一个艰巨的过程，但应该指出的是，许多国家和国际激励措施和创业指导计划都是为了支持技术商业化，并为商业和产品开发提供指导。最终，纳米医学的业务发展路径是复杂的。除了图3中列出的考虑因素外，鼓励科学家企业家遵循Langer成功的产品开发和商业化而定义的一套核心原则，即：（1）高瞻远瞩，及早行动，（2）广泛申请专利，（3）战略性地发表，以及（4）谨慎地建立创始分拆团队。兰格实验室建立的40多家成功公司证明了这种创业方法在纳米药物开发方面的成功，其中包括莫德纳公司，莫德纳公司通过其纳米颗粒激活的SARS-CoV-2疫苗在领导2019冠状病毒病（新冠肺炎）免疫工作中发挥了关键作用。图2 商业发展考量因素最后，纳米医学不断发展的性质要求关键利益相关者推动技术和监管变革，以克服当前的转化障碍。作者建议，在与纳米医学开发、研究和监管相关的方面需要取得关键进展，以克服现有的陷阱并简化其临床交付。
