癌症免疫治疗的新途径:细胞介导的药物递送系统

企业   2024-11-01 07:35   上海  

基于配位自组装的“自增强”型纳米治疗剂有效激活
近期,吉林大学杨照罡教授团队美国德州大学安德森癌症中心Wen Jiang教授团队联合在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第375期上发表了题为“New avenues for cancer immunotherapy: Cell-mediated drug delivery systems”的综述文章。近年来,该团队一直深耕于癌症免疫治疗领域[1-4],为细胞介导的药物递送系统(CDDSs)在癌症免疫治疗中面临的挑战提出了诸多全新的解决方案。CDDSs利用红细胞、免疫细胞或其仿生物(如细胞外囊泡、膜包覆纳米颗粒)作为递送载体,靶向递送抗癌药物至病灶部位,增强免疫反应,提高癌症治疗效果。CDDSs因良好的靶向性、生物相容性等优势,成为了癌症免疫治疗新的方案策略,但该系统的安全性、治疗效果等仍需进一步改进。因此,本文重点总结了CDDSs和仿生的CDDSs在免疫治疗癌症领域的最新进展,梳理了CDDSs临床实践案例并讨论了CDDSs纳入主流癌症免疫治疗的机遇和挑战。





与传统的药物递送系统相比,识别特定细胞或组织的能力、靶向增强药物递送的能力、克服耐药性的能力使得CDDSs成为癌症免疫治疗的一种新尝试(图1)。

人体内的红细胞、免疫细胞或其仿生物都可作为递送载体,将治疗药物递送至病灶部位,增强免疫反应,提高治疗效果。红细胞介导的CDDSs因其寿命长、生物相容性良好、生物降解性良好、低免疫原性、低免疫应答等优点,已经在急性髓细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、胰腺导管腺癌和卵巢癌中得到实施并呈现了较好的治疗效果。

免疫细胞作为免疫系统的天然组成部分,强的肿瘤趋向性和炎症靶向性使得其在肿瘤免疫治疗领域备受青睐。目前,参与CDDSs的免疫细胞主要有中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞、NK细胞和T细胞。中性粒细胞介导的CDDSs可以穿过血管内皮迅速到达肿瘤部位,释放细胞因子,并吸引其他免疫细胞杀死癌细胞。M1巨噬细胞介导的CDDSs可以通过释放促炎因子来识别和根除肿瘤细胞。NK细胞能产生多种细胞因子发挥免疫调节作用。T细胞已经被设计和构建成CAR-T细胞来激活其他免疫细胞,以进一步促进机体对癌症的免疫应答。基于上述的诸多优势,部分CDDSs已经被美国FDA和中国国家药品监督管理局批准用于癌症免疫治疗,比如Provenge已经被批准用于前列腺癌免疫治疗,它的主要活性成分是由前列腺酸性磷酸酶激活的抗原提呈细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子重组蛋白,旨在刺激患者的免疫系统消除转移性肿瘤,为癌症患者带来了治愈的希望。CAR-T细胞(如KymriahYescartaBreyanziTecartusCarvykti)也已经被批准用于癌症免疫治疗。但是大多数CDDSs上市产品仅对血液瘤有效,这主要是由于实体瘤产生的基质细胞释放的粘附性细胞外基质所导致的。这些基质细胞不仅能提供营养物质、生长因子和趋化因子来维持肿瘤的生长,还能诱导形成免疫抑制的肿瘤微环境。即使CDDSs成功浸润肿瘤,免疫抑制微环境中缺氧、异常血管化和抑制性细胞因子等也会阻碍它们的增殖,降低治疗效果。但总有一些研究成果值得我们欢欣鼓舞,如:抗GD2+实体瘤(NCT0210796)和胰腺癌免疫治疗(NCT0285053)的I期临床试验已经完成,进一步证明了CAR-T细胞在实体肿瘤免疫治疗中的潜力。CAR-NK细胞也已被评估用于实体肿瘤的免疫治疗。

图1. CDDSs用于免疫治疗的示意图


虽然CDDSs是一种具有广泛应用前景的癌症免疫治疗方法,但其仍存在一些困难有待克服(图2)。对于红细胞介导的CDDSs来说,(1)缺乏良好的存储方法,低温下将红细胞介导的CDDSs悬浮液保持在等渗缓冲液中仅短期有效。(2)载药能力稳定性尚需进一步提高,存在不同载药方法中载药量不一致的问题。(3)癌症治疗的免疫排斥潜在风险也值得关注,但研究人员可以利用在药物载体表面包覆红细胞膜,以红细胞的特性来递送药物来解决。对于巨噬细胞介导的CDDSs来说,光动力学或光热疗法可能有助于弥补其不稳定或不可控的药物释放短板。而T细胞介导的CDDSs虽然存在细胞因子风暴的风险和脱靶效应,但并不影响广大研究团队将其广泛应用于癌症免疫治疗,因为这些困难可以通过纳米体或synNotch选择性靶向技术来克服。“智能CAR-T细胞”法也可以通过应用光、热或磁场实时激活T细胞有效地杀死肿瘤。


图2. CDDSs的挑战

研究亮点


  1. 重点总结了CDDSs和仿生的CDDSs免疫治疗癌症的最新进展;
     
  2. 介绍了CDDSs在临床上的应用;
     
  3. 讨论了CDDSs纳入主流癌症免疫治疗的机遇和挑战。

     

文章信息


Volume 375, November 2024, Pages 712-732


https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.09.037

作者信息



 通讯作者 




杨照罡,吉林大学生命科学学院唐敖庆领军教授,博士生导师,主要从事新型纳米给药系统的研究,包括细胞纳米电穿孔技术的研发,新型药物传递系统应用于肿瘤的免疫治疗等。近五年来,以第一或通讯作者(含并列)身份在相关领域发表 SCI 收录全文论文 30 篇,包括 Nat. Biomed. Eng.(两篇,其中一篇为封面文章,被同期专文论述,高被引)、Nat. Commun. 等,研究工作已被他引超6000次,单篇最高引用超500次,H-index 47。主持美国NIH R21、国家自然科学基金优秀青年科学基金项目(海外)、吉林省科技厅等 5 项基金,参与包括美国NIH等 10 余个科研项目。


Wen Jiang(姜闻),美国德州大学安德森癌症中心副教授,主要从事纳米技术、药物递送和免疫疗法的研究。截止目前,已发表80余篇 SCI 论文,代表性论文多次发表在Nat. Nanotech.,Nat. Biomed. Eng.,Nat. Rev. Drug Discov.,Nat. Rev. Immunol.,和Nat. Commun.上。研究工作已被他引超14000次,单篇最高引用超3000 次,H-index 53。此外,姜闻博士是Nat. Nanotech.,Adv. Funct. Mater.,ACS Nano和Small等十余种高水平期刊的审稿人。



 第一作者 




张欢,吉林大学在读博士生,主要从事新型纳米给药系统及免疫治疗癌症的研究。截止目前,以第一/责任作者身份发表SCI论文11篇,代表性论文发表在Acta. Pharm. Sin. B,J. Control. Release等高水平期刊上。主持国家自然科学基金青年学生基础研究项目(博士研究生)1项、吉林大学研究生创新研究计划1项;参加国家自然科学基金面上项目、吉林省发改委项目等科研项目6项。






参考资料



  1. You Y., et al., Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy, Nature Biomedical Engineering, 2023, 7: p.887.

  2. Yang Z.G., et al., Large-scale generation of functional mRNA-encapsulating exosomes via cellular nanoporation, Nature Biomedical Engineering, 2020, 4: p. 69-83.

  3. Dong S.Y., et al.,Adaptive design of mRNA-loaded extracellular vesicles for targeted immunotherapy of cancer. Nature Communications, 2023, 14(1): p. 6610.

  4. Bian X., et al., Regulation of cerebral blood flow boosts precise brain targeting of vinpocetine-derived ionizable-lipidoid nanoparticles. Nature Communications, 2024, 15(1): p.3987.

     

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