聊聊3款已上市的慢阻肺三联吸入药物

先分享一则重要新闻：

国家卫生健康委、财政部等部门9月13日公布，慢性阻塞性肺疾病被纳入国家基本公共卫生服务项目慢性病患者健康服务内容。这意味着，与儿童预防接种、农村妇女“两癌”检查等项目一样，慢阻肺病患者健康服务也有政府兜底保障了。

根据部署，各地基层医疗卫生机构将逐步为辖区内的慢阻肺病患者建立“健康档案”，并免费提供随访指导、追踪病情、常规检查等健康服务。专家估算，预计今年全国约有100万名患者纳入健康服务，后续将逐年扩大覆盖面。

根据此次公布的服务规范，35岁及以上居民若确诊为慢阻肺病患者，所在辖区的基层医疗卫生机构每年将提供至少4次随访及1次健康检查，具备条件的基层医疗卫生机构还会提供1次肺功能检测。

如果发现患者病情加重，基层医疗卫生机构将及时建议并协助患者转诊至上级医院，上级医院在转诊过程中提供技术指导和便利支持。

1.什么是慢阻肺病？

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺病，是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰）；其病理学改变主要是气道（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡异常（肺气肿），通常与显著暴露于有害颗粒或气体相关，遗传易感性、异常的炎症反应以及肺异常发育等众多的宿主因素参与发病过程；严重的合并症可能影响疾病的表现和病死率；上述因素决定了慢阻肺存在明显的异质性。

2.三大深层病理机制：炎症、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡

近年来，随着慢阻肺病发病机制探索的不断深入，学界已总结出慢阻肺病的三大主要病理机制，即：炎症、氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡，正是三大病理机制的各自作用和协同，使得慢阻肺病发生发展，并导致慢阻肺病的典型病理改变。

以三大机制中的炎症为例，炎症可导致患者的小气道狭窄和肺实质破坏，使得气道管腔面积减少、肺弹性回缩能力降低，引发持续性气流受限，且炎症反应还可能在急性加重或感染时加剧]；此外，炎症还可能导致黏液高分泌与纤毛功能障碍，促进肺组织纤维化、重构等肺部不可逆性损伤，而外因导致的慢性炎症加重，也往往与慢阻肺病病情恶化相关。

而氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡也同样是慢阻肺病的标志性改变：

氧化应激通常包括外源性（吸烟等因素导致）和内源性（与肺部抗氧化应激机制失调有关），可通过促炎、促细胞凋亡、使蛋白酶抑制剂失活以促进蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多重机制，协同参与慢阻肺病发生发展；

蛋白酶-抗蛋白酶失衡则是导致肺气肿和肺泡壁损伤的关键机制。

近年的研究表明，自身免疫调控机制、遗传危险因素以及肺发育相关因素也可能在慢阻肺的发生、发展中起到重要作用。

3.慢阻肺病现状如何？

在2024年中国国际服务贸易交易会（以下简称服贸会）上，全球慢阻肺病指数（COPD Index，以下简称指数）发布，我国慢阻肺病疾病负担呈“三高”特点：患病率高、死亡率高、经济负担高。

目前，我国慢阻肺病总患病人数约1亿，已成为我国居民第三大死因，年死亡超100万人。在经济负担方面，指数显示，我国慢阻肺病人均经济成本约为942美元。

4.慢阻肺稳定期的治疗目标是什么？

是减轻当前症状和降低未来急性加重风险。

（一）减轻当前症状包括缓解症状、改善运动耐力和改善健康状况。

（二）降低未来急性加重风险包括预防疾病进展、防治急性加重和减少病死率。

5.慢阻肺稳定期的治疗药物有哪些？

稳定期药物治疗是慢阻肺患者长期管理的基石，其中吸入治疗是首选的治疗方式；应根据患者综合评估分组选择初始治疗方案，并长期随访、动态评估、及时调整治疗策略。

药物治疗可以缓解慢阻肺的症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高运动耐量和改善健康状况。稳定期药物治疗是长期管理的核心内容，如没有出现明显的药物不良反应或病情恶化，则应在同一水平维持长期的规律药物治疗。目前慢阻肺的稳定期治疗方案多数为吸入药物，吸入方法的正确掌握和良好的依从性是疗效的保障，应根据患者病情和吸气功能状态选择合适的吸入药物和吸入装置。

慢阻肺常用药物包括支气管舒张剂、ICS以及其他药物，国内慢阻肺稳定期常用吸入治疗药物见下表。

6.国内上市的三联吸入药物

新近的临床研究显示，ICS+LABA+LAMA三联药物方案较ICS+LABA在减少急性加重、改善肺功能、降低全因病死率方面更具优势（A，强推荐）。目前国内有布地奈德+富马酸福莫特罗+格隆溴铵、糠酸氟替卡松+维兰特罗+乌镁溴铵和丙酸倍氯米松+富马酸福莫特罗+格隆溴铵等多种联合制剂。

7.三联吸入药物的临床循证依据

7.1 全再乐®氟替美维吸入粉雾剂

FULFIL研究是一项随机、双盲、双模拟、平行分组、多中心研究，相比于 ICS/LABA，氟替美维吸入粉雾剂显著增强肺功能171mL，同时可显著改善患者 SGRQ 评分。FULFIL 研究显示治疗 52 周，相比于 ICS/LABA，氟替美维吸入粉雾剂显著降低中/重度急性加重率 44%。

IMPACT研究纳入10355例中重度COPD患者，在该研究中，Trelegy(糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗，“FF/UMEC/VI”100/62.5/25 mcg)在降低治疗期间年中/重度急性加重率的主要终点(p<0.001)和一系列临床重要终点(包括肺功能和健康相关生活质量)方面优于其它两类双联治疗（FF/VI和UMEC/VI）。研究还发布了附加次要终点和其他终点的结果，包括：与UMEC/VI相比，FF/UMEC/VI组高风险慢阻肺患者住院(重度急性加重)减少34%，具有显著统计学意义(0.13对比0.19每年；p<0.001)；与FF/VI相比，FF/UMEC/VI组住院(重度急性加重)减少13%，差别无统计学意义(0.13对比0.15；p=0.064)。与UMEC/VI相比，观察到两个含吸入性糖皮质激素治疗组治疗时全因死亡风险均出现显著降低。与UMEC/VI相比，观察到FF/UMEC/VI治疗组治疗时全因死亡风险减少42.1%(1.20%对比1.88%；p=0.011)。

7.2 倍择瑞®令畅®布地格福吸入气雾剂

KRONOS研究共随机入组1902名中度至极重度慢阻肺患者（年龄40~80岁、中度至极重度COPD患者[按GOLD标准评价]、吸烟史≥10包*年、FEV1/FVC < 0.70，FEV1 < 80% 正常预计值），并按照2 : 2 : 1 : 1的比例随机分配至布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗MDI、格隆溴铵/福莫特罗 MDI、布地奈德/福莫特罗MDI或者开放标签信必可组治疗24周。该研究的主要目的在于评估PT010三联制剂与对照组在肺功能方面的疗效，次要目的在于评估PT010 vs ICS/LABA 和LAMA/LABA在呼吸困难、生活质量、COPD症状和急性加重方面的获益。在主要研究终点晨间用药前FEV1谷值方面，整个24周治疗期可以观察到PT010相较于对照组从治疗早期到治疗结束的持续改善。

ETHOS研究纳入了8588例40-80岁正在吸烟或既往吸烟的慢阻肺患者，肺功能在25%到65%预计值之间（post-FEV1），同时这些患者都已使用2种或2种以上药物进行维持治疗至少6周，但仍有症状（CAT≥10）和急性加重的发生。该研究是III期、多中心、随机、双盲、平行对照研究，评估在有症状的同时伴有急性加重史的中度至极重度慢阻肺患者中，含有两种剂量ICS的布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗（BGF） MDI，对比双支扩（福莫特罗/格隆溴铵，GFF）和ICS/LABA（布地奈德/福莫特罗,BFF）的疗效与安全性。主要研究终点：与双支扩相比，BUD/GLY/FORM 320/14.4/10 μg可显著降低中度或重度急性加重发生率24%；与ICS/LABA相比，显著降低13%。次要研究终点：与双联治疗相比， BUD/GLY/FORM 320/14.4/10 μg可显著延长至首次发生中度或重度急性加重的时间、降低重度急性加重发生率、显著减少日均缓解药物使用，并显著改善生活质量。值得关注的是，与双支扩相比，BUD/GLY/FORM 320/14.4/10 μg显著降低46%的全因死亡率。

7.3 泰尔畅®倍氯福格吸入气雾剂

TRILOGY研究对1368例中重度COPD患者接受倍氯福格或倍氯米松福莫特罗治疗进行疗效评估。治疗第26周时，倍氯福格组用药前 FEV1较倍氯米松福莫特罗组提升 0.081L、过度呼吸困难指数提升 0.21，且COPD 年均中重度加重发生率降低23%，2 组不良事件报告数相近。

TRINITY研究是一项随机双盲研究，比较倍氯福格与噻托溴铵、噻托溴铵+倍氯米松福莫特罗治疗COPD 的疗效。治疗52周时，倍氯福格组FEV1升高值优于噻托溴组(P<0.0001),且不逊于噻托溴铵+倍氯米松福莫特罗组(P=0.85)。在中重度急性加重率方面，倍氯福格组为 46%，明显低于噻托溴铵组的57%,与噻托溴铵+倍氯米松福莫特罗组的45%相近。

TRIBUTE研究是一项历时52周的大型随机、双盲、多中心临床试验。目的是为了比较BDP /FF/GLY pMDI三联疗法和双支扩剂IND /GLY DPI的疗效。研究入组了1532 名慢阻肺患者，入组条件40岁以上；FEV1 <50%预测值；在过去12个月≥1 次AECOPD；CAT评分 ≥ 10分。主要终点是中度或重度急性加重频率的差异。相比于IND/GLY，使用BDP/FF/G三联治疗显著降低了中、重度慢阻肺患者急性加重的风险（RR=0·848,p=0.043)。ICS的加入从第4周起即可显著的改善SGRQ症状评分，而且这种改善作用是可持续的。第52周的SGRQ评分改善1.64。

8.三联吸入药物的分子药理特性

目前已获批上市的三种闭合三联吸入制剂药物组分间也存在明显差别，故而呈现的药理特性也有所不同。

8.1 吸入性糖皮质激素（ICS）的比较

慢阻肺稳定期长期单一应用ICS治疗并不能阻止 FEV1的降低趋势，对病死率亦无明显改善；因此不推荐对稳定期慢阻肺患者使用单一ICS 治疗。在使用1种或2种长效支气管舒张剂的基础上可以考虑联合ICS治疗。

不同吸入性糖皮质激素药理学参数各异，很难用单一指标进行评价，因此治疗选择需综合考虑多项药理学参数，并结合临床证据与使用经验。

8.2 长效β2受体激动剂（LABA）的比较

支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物，通过松弛气道平滑肌扩张支气管，改善气流受限，从而减轻慢阻肺的症状，包括缓解气促、增加运动耐力、改善肺功能和降低急性加重风险。与口服药物相比，吸入制剂的疗效和安全性更优，因此多首选吸入治疗。

长效β2受体激动剂（long-actingbeta2-agonist,LABA)作用时间持续12 h 以上，较SABA更好的持续扩张小气道，改善肺功能和呼吸困难症状，可作为有明显气流受限患者的长期维持治疗药物。早期应用于临床的药物包括沙美特罗（salmeterol）和福莫特罗（formoterol)，其中福莫特罗属于速效和长效β2受体激动剂。近年来新型LABA起效更快、作用时间更长，包括茚达特罗(indacaterol)、奥达特罗(oladaterol)和维兰特罗(vilanterol)等。

分析不同LABA起效时间、达稳态时间和药效维持时间发现：福莫特罗起效时间较快、达稳态所需时间较短；维兰特罗则具有较长的药物作用维持时间，可维持24小时。

经cAMP(环磷酸腺苷）测定，福莫特罗与维兰特罗的β2受体效能均高于β1、β3受体效能，有助于避免气道外潜在副作用的发生。

8.3 长效抗胆碱能药物（LAMA）的比较

抗胆碱能药物：抗胆碱能药物通过阻断M，和M3胆碱受体，扩张气道平滑肌，改善气流受限和慢阻肺的症状。

长效抗胆碱能药物(long-actingantimuscarinic antagonist，LAMA)能够持久的结合M3受体，快速与M2受体分离，从而延长支气管扩张作用时间超过12h，新型LAMA作用时间超过24h，常用LAMA包括噻托溴铵（tiotropium)、格隆溴铵(glycopyrronium)、乌美溴铵(umeclidinium)和阿地溴铵(aclidiniumbromide)等。LAMA在减少急性加重及住院频率方面优于LABA，长期使用可以改善患者症状及健康状态，也可减少急性加重及住院频率。

分析各种LAMA的药代动力学参数发现，与经典LAMA噻托溴铵相比，闭合性三联吸入制剂中的格隆溴铵与乌美溴铵起效更快，半衰期也相对更短。

9.三联吸入药物的装置技术特点

近年来，新剂型和装置的不断涌现，带动吸入装置也进入新的发展阶段。选择吸入装置时，需要根据其特性并结合患者个人情况，以提高患者依从性和治疗效果。

9.1 共悬浮递送技术

布地格福吸入气雾剂采用共悬浮递送技术pMDI，可提高悬浮药物的稳定性和均质性，输送的气溶胶中各种药物的剂量和比例不受使用前装置振摇的次数、时间和强度以及吸气流速的影响，输出药物中微粒的比例为61%~69%, 肺部沉积率最高可高达48%。共悬浮技术pMDI与传统pMDI的使用方法相似，有很好的患者依从性。此外，共悬浮技术还有垫片可提供额外的体积，使pMDI的气溶胶速度减慢，允许粒度减小，减少口腔沉积，防止手-呼吸协调不佳。

9.2 微粉化原料药技术

氟替美维吸入粉雾剂为囊泡型DPI，仅有开-吸-关３个步骤，患者接受度高。此装置由患者吸气触发，对患者协同性要求低，使用时需快速有力的吸气，达到最佳吸气流速需持续2~3 s，以提高递药速率。患者的吸气流速在30~90 L/min，激发药量可控制在87.6%~96.9%，细颗粒占比控制在20.7%~25.4%，剂量均一性良好。

9.3 超细颗粒气溶胶技术

倍氯福格吸入气雾剂采用超细缓雾技术pMDI，可确保制剂在pMDI罐使用寿命期间的稳定性和一致性，使用共溶剂将药物溶解在抛射剂中，可避免因制剂使用中的摇晃、储存和阶段差异而导致的任何相分离和变化。其空气动力学质量中位直径（MMAD）约1.1μm，可体现出较高的外周沉积，有益于小气道靶向和药物递送。

10.总结与展望

目前已获批上市的三种闭合三联吸入制剂，在原料药控制、制剂技术、装置及药物质量控制方面各具特色。慢阻肺病具有复杂性和异质性，临床治疗方案的选择应该根据不同的临床表型进行个体化调整，并考虑患者的自身状况、个人偏好以及吸入装置的特性选择合适的方案，以期获得更好的临床疗效。

未来，改进药物递送技术、改善给药装置、探索不同的用药组合方式以改善慢阻肺病患者急性加重，提高其生活质量仍然是研究的重点。

附1：吸入颗粒大小的评估方法及其意义

吸入制剂体外评价方式主要包括以下 3 个方面：递送剂量及递送剂量均一性、空气动力学粒径分布、喷雾模式和喷雾形态。

递送剂量是直接测量1个单位剂量的药物量，评估产品实际递送剂量与标示量的差异；

递送剂量均一性反映了同一批次间不同吸入装置递送剂量的差异，检测给药的均匀性。

喷雾模式和喷雾形态是反应气雾剂定量阀和驱动器性能的指标。

颗粒粒径通过光学散射法测定，即当颗粒物通过一束激光发生散射，收集并检测这些散射出的光信号，推导颗粒粒径信息。但这种方法得到的粒径实际是物理上的近似直径，而不是空气动力学直径。

空气动力学直径是表示颗粒随气流运动能力的特征参数，是颗粒粒径、形状和密度的综合体现，描述了气溶胶颗粒在吸入气流中飞行、进入气管和在特定部位沉积的能力。为了可吸入和可肺部沉积，通常将空气动力学直径控制在1~5 μm范围内。

吸入制剂的空气动力学粒径分布（aerodynamic particle size distribution，APSD）是体外质量评价的重要指标，常使用撞击器法进行测定。使用撞击器进行评价时，可令颗粒沉积在撞击器的不同层级中。撞击器每层级具有不同的“截止粒径”，大于该粒径的颗粒被收集，小于该粒径的颗粒可通过。气溶胶颗粒依据不同的粒径被不同层级截留，实现粒度分级。各国药典中主要收录的撞击器种类包 括 双 级 液 体 撞 击 器（twin⁃stage liquid impinge，TSLI）、多级液体撞击器（multi stage liquid impinge，MSLI）、马普尔⁃米勒撞击器（Marple⁃Miller impactor，MMI）、安 德 森 级 联 撞 击 器（Andersen cascade impactor，ACI）、新 一 代 撞 击 器（next generation impactor，NGI）。此外，还有目前未被药典收录的电子新一代撞击器（eNGI）、电子低压撞击器（electrical low⁃pressure impactor，ELPI）等，未来研究中可能会更多被用到。常用撞击器的参数详见附表。

附2：全再乐®氟替美维吸入粉雾剂