顾臻/李洪军/刘培峰Nature BME:构建基于生物分子凝聚体的药物缓控释储库

企业   2024-11-03 07:35   上海  
在细胞内部,一些生物大分子(如蛋白质、核酸等)能够自发地通过液-液相分离形成聚集的液滴,这一过程与多种生理活动和疾病机制息息相关。这些液滴被称为生物分子凝聚体,能够有效地招募和保留细胞内特定分子,并展现出动态变化的特性。尽管液-液相分离在生理活动中的重要性已被广泛研究,但其在生物医药领域的应用仍有待深入探索与发掘。


近日,浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室的顾臻教授、李洪军研究员与上海交通大学医学院附属仁济医院、上海市肿瘤研究所刘培峰教授团队在 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为“ In situ formation of biomolecular condensates as intracellular drug reservoirs for augmenting chemotherapy”的研究论文,通过原位调控液-液相分离形成的生物分子凝聚体构建细胞内药物缓控释储库,用于化疗药物的长效富集和保留,在动物模型上验证了其针对耐药肿瘤的良好的治疗效果(图1)。


图1. 基于生物分子凝聚体的细胞内药物储库示意图


研究团队发现,带正电的组蛋白与携带抗癌药物阿霉素的DNA在体外通过液-液相分离形成生物分子凝聚体(图2a2b)。这些凝聚体具有自发融合的特性,且容易受到环境参数影响,导致其作为药物制剂时存在不均一性和不稳定性的问题(图2c)。因此,研究团队引入了反式-环辛烯 (TCO) 和四嗪 (Tz)之间的生物正交点击-释放反应,使组蛋白与DNA形成偶联物(2E-conjugate),屏蔽了其相分离能力。在进入细胞后,2E-conjugate逐渐解离释放出游离的组蛋白和DNA,恢复其相分离能力,进而在胞内形成基于凝聚体的药物储库。该药物库能够主动吸附和保留药物分子,并通过凝聚体的融合增加尺寸,滞留在细胞内,抑制耐药肿瘤细胞通过药物外排泵将药物排出,从而维持有效剂量,提高疗效(图2d)。与临床批准使用的脂质体基纳米药物Doxil相比,基于凝聚体的药物储库在小鼠模型中更有效地抑制了肿瘤生长(图2e)。


图2. 药物储库的构建及其针对耐药肿瘤的治疗效果


该研究结合了液-液相分离的组分富集与融合优势,采用点击-释放反应实现了液液相分离凝聚体形成的时间和空间控制,为细胞内药物储库的构建提供了新方案,并在耐药肿瘤模型中显示出显著疗效。这一方法拓宽了液-液相分离的体内应用,为用化学生物学手段解决临床问题提供了新的思路。


浙江大学药学院博士后梁亭西子及苏州科技大学材料科学与工程学院青年教师董予翔为论文共同第一作者,浙江大学药学院顾臻教授、李洪军研究员及上海市肿瘤研究所刘培峰教授为论文共同通讯作者。


参考文献:
Liang, T., Dong, Y., Cheng, I. et al. In situ formation of biomolecular condensates as intracellular drug reservoirs for augmenting chemotherapy. Nat. Biomed. Eng (2024). 
https://doi.org/10.1038/s41551-024-01254-y
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