特殊注射剂上市产品概述(2/5)

企业   2024-11-12 07:35   上海  
接上篇,本次讨论脂质体,(脂)微泡。

3脂质体

与脂肪乳磷脂单分子层不同,脂质体是磷脂双分子层(通常搭配胆固醇)。根据双分子层的层数,脂质体又可以分为(小/大)单室脂质体(Small or Large Unilamellar Vesicles,SUV or LUV),多室(层)脂质体(multilamellar vesicles,MLV)和多囊脂质体(multivesicular liposomes,MVL)。

3.1产品信息

脂质体产品最多的是细胞毒类抗癌药,除此以外,还包括局部镇痛药布比卡因,抗真菌药两性霉素B等。全球已经有十余个注射脂质体产品获批上市,如下表所示:

脂质体的制备工艺分为被动载药、主动载药和复乳法,其中复乳法与微球的制备方法类似(下文再叙),主动载药和被动载药的工艺流程如下所示:


3.2案例分享

以两性霉素B为例,两性霉素B由于其两亲性结构,在水和大多数有机溶剂中很难溶解。对此分别制备成磷脂复合物,胶束和脂质体制剂,如下所示。

对于Abelcet,两性霉素B可以通过带正电的氨基与DMPG带负电的磷酸基形成缔合,虽然粒径较大,但由于DMPG和DMPC的相变温度为23℃,到了37℃的环境后,变成透明液体,药物会迅速释放,因此肾毒性较大。同样,两性霉素B可以与DSPG带负电的磷酸基形成缔合,紧密嵌入到脂质双分子层中。而HSPC和DSPG的相变温度大约55℃,在3772小时,只有5%药物释放。

两性霉素B和硫酸胆固醇酯复合物稳定性较好,进入体内后很快被肝脏摄取,主要分布于肝脏,在肾脏的积累较少。

3.3国内市场

(1)国外上市产品以Ambisome为主,主要由吉利德、安斯泰来和住友共同销售,2021年销售额在5.4亿美元左右,2023年获批进口,挂网价590元/支,2023年销售尚未放量,仅有320万元。石药于2024年获得批准,另有多家企业申请生产(台湾微脂体,北京泰德,江西艾施特)。Amphotec(胆固醇硫酸酯)于2009年获批进口,销售时断时续,后来没有进行再注册(美国也已经撤市)。国内方面,2003年上海上药新亚药业有限公司获批,商品名为锋克松(实为脱氧胆酸胶束)。与国际市场行情不同的是,两性霉素B已经完全被边缘化,2023年新亚的销售额不足6000万。2021年石药上市了注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物。

(2)布比卡因脂质体由Pacira销售,商品名为Exparel,于2011年获得美国FDA批准,2021年销售额已达5.07亿美元2022Q1销售同比增长13%,仍处于快速增长阶段,原研暂未进入国内2022年恒瑞获批上市,该品种国内尚未放量,2023年销售额仅有292万元(266mg挂网价格968元,133mg挂网价382元)。

(3)多柔比星脂质体中,ALZA开发的Doxil/Caelyx是最成功的,最高销售额超过6亿美元。国内也有四家多柔比星脂质体获批,其中2021年石药的销售额为28.5亿元,常州金远的12.5亿元,复旦张江的里葆5.9亿元(中标价格2300元/支,普通的粉针22元/支),后续复旦张江、浙江智达、浙江圣兆、常州吾合、齐鲁制药、瑞迪博士过评,南京绿叶和河北天成报产。

(4)盐酸伊立替康脂质体注射液ONIVYDE于2015年获得美国FDA批准,获批用于二线治疗转移性胰腺癌,近些年来的销售额较为平稳,于2021年在北美和欧洲市场取得1.274亿欧元的销售,2022Q1销售额同比增长51.4%,取得较大的增速。目前仍在进行适应症拓展,包括肺癌、胃癌和其他实体瘤等,增量市场较为广阔,更有的分析师预测其销售峰值为15亿美元。2022年原研获批进口,石药于2023年获批上市,2024年恒瑞上市(化药2.2类),目前原研、石药和恒瑞的挂网价分别为7794元,6600元和6900元/支,后续无锡煜山河、上海研诺、浙江海昶,浙江智达,齐鲁海南,浙江圣兆,西安力邦,南京绿叶等多家跟进。

(5)国内独有的米托蒽醌脂质体最早于2022年在中国上市(化药2.2类),挂网价6400元/支,2023年销售额1500万元。

(6)紫杉醇脂质体高峰时期的销售额近30亿元(2019),在临床优势更显著的紫杉醇白蛋白上市后逐年下降,2023年销售额只有7亿元。

4微泡(超声造影

造影剂又称对比剂(Contrast media),是为了增强影像观察效果而注入或服用到人体组织或器官内的化学制品,这些制品的密度高于或低于周围组织,可以使病灶组织与正常组织形成鲜明的对比。造影剂大致可分为:X射线造影剂(含CT)、磁共振成像(MRI)造影剂和超声造影剂。X线造影剂以钡剂为主,CT造影剂主要以碘造影剂为主,MRI造影剂以钆类造影剂为主,超声造影剂以气体微泡为主,在注入血管后,可以改变组织的超声特性,增强组织的回波能力,可在B型超声成像中提高图像的清晰度和对比度。

微泡一般由气核和稳定壳膜组成。气核大多选择六氟化硫(SF6)、全氟丙烷(C3F8)等相对高分子质量、低溶解度气体,这类气体不易从微泡中溢出,能有效保持微泡的稳定性,延长微泡在血液中循环时间,表现出更高的回声。气泡的壳膜材料一般采用白蛋白或磷脂,其中采用磷脂制备的微泡也称为脂质微球(lipid microsphere)。微泡外观及微观结构如下图所示:
4.1产品信息

脂微泡已上市产品如下表所示:
微泡的粒径范围1~10μm,微泡数量通常在108~109个/ml,给药体积通常1~2ml,血液中的微泡数量通常在105~106个/ml。

脂质微泡注射液的工艺流程与常规水针类似,将脂质配置成溶液,过滤,灌装至西林瓶,然后在瓶上方填充惰性气体;冻干脂微泡的制备工艺与前文脂质体直接冻干法类似,只是在冻干之后充入气体,因此不再赘述。白蛋白微泡的工艺流程略有不同,如下图所示(力卓IPO文件):

4.2案例分享

Optison 由FDA 批准用于左心室浑浊以及改善左心室-心内膜边界成像。由C3F8( 全氟丙烷) 和人血白蛋白壳组成。雪瑞欣是国产的全氟丙烷人血白蛋白微球造影剂,规格3ml。力达星是全氟丙烷白蛋白微泡的冻干粉针,使用前用3ml 0.9%氯化钠注射液复溶。

由于白蛋白包裹的微泡因为成像时间较短,应用受到局限性。后续开发了以磷脂作为壳膜的微泡,更具柔韧性,超声作用下,更易收缩、破裂、弯曲或再铺展,从而增强微泡对声波的敏感性。全氟丙烷的处方演变如下表所示。

Definity RT 中各组分的浓度恰好是Definity的五倍,且几乎不含水,是否将Definity中的水分直接去除就可以获得RT?

Definity总体积约1.76ml,根据其处方,估算含有的水约1.4ml,将水分扣除后的体积约0.36ml,大约是原来的五分之一,此时磷脂和有机溶剂的浓度大约是原来的五倍。另外,根据Definity RT说明书,其活化时需先加入1.4ml生理盐水,从侧面也验证了两者之间的差异正是这1.4ml水。

据此推论,浓度变化的实质是去除了原处方中的水分,并且调整了pH值范围(将磷酸缓冲盐更换成了醋酸缓冲盐),从而将储藏温度由冷藏变更为室温。

4.3国内市场

(1)GE开发了首个含氟碳气体的造影剂于1997年由FDA批准上市,为5%人血白蛋白包裹的混悬液(Optison)。2008年湖南康润上市了全氟丙烷人血白蛋白微球注射液,但市场一直没有起色。2019年,厦门力卓全氟丙烷白蛋白微泡冻干剂上市,2023年销售额为947万元。

2001年,FDA批准Lantheus公司开发的由磷脂包裹的八氟丙烷混悬液(Definity),2006年经EMA批准。2022年双鹤药业全氟丙烷脂微泡进口注册获批上市。

(2)意大利Bracco以PEG4000和磷脂为膜材,内填充六氟化硫气体,冷冻干燥制成注射用六氟化硫微泡,2001年在欧洲上市,2006年进口中国,2014年获得FDA批准。原研于2022年开展子宫输卵管造影评估,2023年销售额近6亿元,2024年,北京启慧生物以化药2.2和2.4类申报(阴道子宫输卵管超声造影)。
(3)2006年GE于第一三共联合开发注射用全氟丁烷微泡在日本上市,2018年进口中国。2023年销售额2800万元。

(未完待续)

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