丨猎药人俱乐部研究团队整理
2024开年，我国小核酸企业两大重磅BD，使得国内对于该赛道寄予了前所未有的关注和憧憬。然而，之后该领域的发展似乎放慢了节奏，伴随着一级市场“遇冷”、二级市场“爆冷”，更让市场充斥着不安。
与之形成鲜明对比的是，诺华leqvio在国内大卖，Q1季报显示，国内每天新增患者超过250名，按此规模估算，Leqvio在中国的销售额接近30亿元。这毫无疑问证明小核酸产品在国内市场接受度较高，商业前景广阔。
国内小核酸需求侧商业化逻辑似乎已经得到验证，那国内供给端进展如何？近日，瑞博生物治疗IgA肾病的小核酸药物首个临床试验申请获得欧盟批准，这已经是瑞博生物第七款进入临床的产品。加上圣因生物、中美瑞康、甘宝利、大睿生物、炫景生物等，今年以来国内多家小核酸企业首获临床批准，我国临床阶段小核酸数量突破50+。与此同时，小核酸药创新企业显现出共性特点——年轻、多家成立于2020年以后。这个群体引爆了小核酸药物开发，成为新药开发的一股新锐力量。
长坡厚雪，久久为功，面对质疑和不安，我们该如何描述当下的小核酸产业现状？
01
竞争格局正在重塑，“三剑客”到“群雄并起”
不过，随着投资人在“寒冬”中愈加谨慎，目前资本更加青睐头部小核酸biotech。从下图可以看出，2022年开始，早期至A轮的小核酸项目占比越来越低。未来随着资本的投资趋向理性，也会一定程度上造成未来缺乏核心技术或“跟风”的企业很难再得到关注，未来的行业将经历一阵去芜存菁的过程。
总体上，国内小核酸药物初创biotech力量逐渐壮大，叠加传统Pharma和头部创新企业也通过自研或BD加入该赛道，如今，国内小核酸药物行业 “群雄并起”， 竞争格局已初具“梯队”：
凭借疫情期间的大量融资，数量最多的小核酸Biotech，成为国内小核酸药物行业的“主力军”，如瑞博生物、舶望制药 、中美瑞康、赫吉亚、圣因生物等；
传统Pharma和头部创新企业中，一些眼光较为长远的企业积极开发小核酸相关技术平台，以拓展小核酸自主研发能力，如正大天晴、恒瑞、石药集团、君实生物等；
另一些在慢性病领域有所专长传统成熟药企或综合型Biotech，分出小部分精力来试错，从小核酸Biotech合作开发或引进管线，获得一定边际，如齐鲁制药、信达生物、浙江医药、华东医药等。
02
自主研发实力显著提升，管线已占全球近五分之一
截至目前，全球共有20款小核酸药物获得批准上市。而在国内，目前仅有两款进口小核酸药物上市，分别是渤健(Biogen)的诺西那生钠注射液（Spinraza）和诺华的英克司兰钠注射液（Inclisiran）。
国内企业在开发速度上与国外差距仍然较大，进展最快的仍处于临床阶段。国内首款小核酸于2015年获批，2015年12月，瑞博生物宣布与其战略合作伙伴美国Quark制药公司开发的小核酸药物QPI-1007在中国的国际多中心临床试验正式获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准，成为中国第一个获批的小核酸药物临床研究。
不过，此后随着创新力量迅速崛起、国内审批速度加快，国内小核酸企业管线数量稳定增长，尤其在2023年以后开始提速：2020-2022年，国内企业每年新增临床阶段小核酸产品数量屈指可数，然而在2023年，这一数字达到了19个，当年国内企业拥有临床阶段小核酸产品数量达到了42个；2024年上半年继续保持高速发展，有8个国产小核酸获批临床。目前临床阶段的国产小核酸共有50款，逐渐进入“爆发式”增长阶段。
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GalNAc技术已是siRNA药物开发的标配，国内在该领域的发展一定程度上可以视作是站在Alnylam的肩膀上做一些创新和改造，以突破专利限制并提升稳定性和药物活性。例如瑞博生物的递送技术平台RIBO-GalSTARTM使用的GalNAc结构是三价的，且专利主要保护以氮原子作为分叉点的三分叉结构。舶望制药GalNAc结构与瑞博生物的相似，为三分叉的结构且以氮原子作为分叉点，但改变了酰胺键的方向，linker结构也不同，而且在linker中增加六元环片段能够提高药物体内稳定性和活性。
04
虽然小核酸两大分支ASO、siRNA正处于高产出阶段，但仍存在一些技术问题无法解决。国内有研究者将目光聚焦到激活机制的saRNA，以及非编码RNA等前沿领域，以期寻求底层技术的创新突破，并已有产品进入到临床开发。
saRNA（小激活RNA），通过作用于基因调控序列的特异位点，诱导基因转录，这已经得到学者们的普遍认同，并成为新的肿瘤研究热点。由于saRNA药物开发仍处于早期阶段，目前进入临床的品种并不多。最具代表性的saRNA产品当属MTL-CEBPA，临床用于肝癌的治疗，目前最高临床阶段为II期。
不过在这一赛道我国企业也走在了前列。2017年，在学术界最早发现RNA激活生命现象的科学家李龙承博士，带领RNA激活原创团队创立了中美瑞康公司，以期实现“激活基因，治疗疾病”的愿景。
目前，中美瑞康技术重点布局于saRNA，在国内以及国外均处于领先地位。其开发的RAG-01处于临床I期，是一款首创作用机制的特异性靶向激活肿瘤抑制基因p21的双链saRNA药物，通过RNAa机制激活p21基因的表达，以抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡和衰老。临床前药效研究表明，通过公司开发的小核酸递送系统，RAG-01的治疗能够显著抑制动物模型中膀胱癌肿瘤的生长，并展示充分的安全性。
lncRNA（非编码RNA）在免疫系统和肿瘤的发生发展中发挥着非常重要的作用，已成为免疫学和肿瘤学的焦点。对于小核酸药物而言，开发肝外靶向的底层技术，不仅要突破层层专利壁垒，还要基于大量的设计和筛选工作才能最终实现特异性靶向。而长链非编码RNA（lncRNA）就是一类可以天然地特异性进入各种细胞/组织器官的分子，经改造后就可以作为一种通用的递送工具。
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产业链供应链愈加完善
小核酸的上游供应链包括单体、固相载体、溶剂、纯化填料、超滤膜包等，其中核苷单体是核酸原料药的关键物料。中国是全球核苷酸（包含寡核苷酸及单体）最大的生产市场。据QYR预测，2021年全球核苷酸市场销售额为5.1亿美元，中国是全球核苷酸最大的生产市场，占比约为55%。当前国内核酸药原料市场规模预计2.8亿美元，此外全球核苷酸市场需求量约为5万吨，国内核苷酸市场年产量约2.75万吨。其中大部分都对外出口。
虽然我国有许多企业从事核苷单体的生产，行业的进入壁垒并不算高，但核苷单体的难点在于确保产品质量的稳定性，符合质量要求的核苷单体及时供应是小核酸药物商业化的关键因素，目前国内仅有五、六家的合格供应商。
另一方面，小核酸药物的生产较为复杂，从核苷单体的合成过程(目前以固相亚磷酸酰胺化学法为主)中会产生大量的副产物和杂质，需要通过工业化的液相色谱系统分离纯化，CMC 生产放大较为困难。此外，小核酸药物的生产环节还受到包括合成设备仪器、原材料等方面的限制。例如高载量合成仪主要由国外公司生产，交货周期长达几年。近年来，国内企业在合成、分析等仪器设备方面持续取得新进展，有望强化支撑国内小核酸药物产业快速发展的根基。国内 CDMO 公司，包括凯莱英、锐博生物等也已布局寡核苷酸的工艺生产，将一同加速国内小核酸药物行业的快速发展。
参考资料：
生物探索：中国小核酸产业能否弯道超车？ Cytiva联合发起“非凡小核酸创新领袖联盟”
阿基米德Biotech：媲美ADC，下一个创新王者
药智头条：小核酸！能否成为下一个“大药”诞生地？
信银资本：全球加速发展，国内“鸣枪起跑”
诗迈医药研究院：小核酸BD时代下，国内企业如何差异化创新？
Mordor Intelligence: NUCLEOTIDES MARKET SIZE & SHARE ANALYSIS - GROWTH TRENDS & FORECASTS (2023 - 2028)
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