Vertex新型止痛药开发史

企业   2024-11-05 07:35   上海  

制药公司Vertex在今年1月宣布其新型非阿片止痛剂VX-548在两项3期临床中获得了成功,并于年中向FDA递交了上市申请,最近10月底又在一个会议上进一步公布了更详细的临床数据[1]。这款药作为钠离子通道抑制剂,作用于外周而没有成瘾风险,并有望在明年1月底前获得FDA批准,成为近几十年来止痛领域的一大新突破。正好最近读到《科学美国人》杂志一篇文章[2]介绍了Vertex开发VX-548的历史,结合一些新闻报道这里梳理一下脉络。

图1. 钠离子通道传递痛觉信号。来源: [2]

神经细胞中的钠离子通道主要由alpha亚基组成,alpha亚基一共有9种,在止痛方面制药届关注最多的是NaV1.7和NaV1.8,它们表达在外周痛觉感受神经元上,与传递疼痛信号相关。NaV1.7起始电信号,然后NaV1.8帮助产生更大的电流。VX-548就是一款NaV1.8抑制剂,阻断NaV1.8从而阻止疼痛信号的传播。但说起NaV1.8抑制剂的开发,必须先提一下NaV1.7。

有一种称为红斑性肢痛症(erythromelalgia)的疾病,患者手脚时常感到灼痛和发红,而其中一部分病例是由遗传因素导致。2004年北京大学第一医院皮肤科的杨勇通过分析中国的一个三代都患有原发性红斑性肢痛症(primary erythromelalgia)的家庭及另外一个散发性病例,发现编码NaV1.7的SCN9A基因上两个独立的突变,能够导致红斑性肢痛症[3][4]。随后耶鲁的Stephen Waxman团队发现这些突变确实能增强NaV1.7的功能[5]。另一方面,人们发现巴基斯坦有些家族其成员出于生计会在炭火上表演行走却感受不到疼痛,虽然身体仍会受到伤害。最终英国剑桥的Geoffrey Woods团队发现这是因为SCN9A基因上的其他几种突变,能够使NaV1.7丧失功能,抑制疼痛信号在神经中的传递[6]。

有了遗传学对NaV1.7功能抑制和增强两方面对疼痛感受的研究,制药界瞬间觉得发现了利用抑制NaV1.7来止痛的大金矿。但是事情好像并没这么简单,各大药厂纷纷折戟早期临床[7]。临床失败的一大原因就是NaV家族的9种通道实在太相近,开发的药物选择性不强,抑制一种通道很难不抑制另一种,而不同的通道在不同组织器官中发挥不同的作用,都被抑制显然副作用太大。

图2. 部分失败的NaV1.7抑制剂项目,2019年数据。来源: [7]

Vertex很早就对止痛有兴趣而且致力于开发新技术来发现药物。电生理中,大家一般用膜片钳(patch clamp)来研究化学分子对离子通道的作用,但这种方法效率不是太高。20多年前,Vertex就开始开发一种称为E-VIPR的技术[8],结合细胞阵列和电压敏感染料,能够高通量地研究化学分子对单个通道的作用,这项技术到现在已经是第三代了。考虑到在真实的生理环境下离子通道的开关瞬息万变,不同于其他竞争者,Vertex聚焦于寻找在这一过程中能紧紧结合通道而不掉下来的分子。就在其他公司还在苦苦研究NaV1.7的时候,Vertex已经看到了NaV1.8的潜力,并于2015年开始了第一个NaV1.8选择性抑制剂的临床。

图3. Vertex开发的E-VIPR技术。来源: [8]

目标对了也不意味着随便一个NaV1.8抑制剂就可以成功。早先的VX-150从2016年到2018年完成了三个成功的2期临床,概念性地证明了NaV1.8抑制剂在急性、慢性和神经性疼痛中的止痛作用,但由于疗效和副作用方面的原因 ,Vertex最后还是终止了这一项目。另外一个VX-961一期临床后就被终止了,同样没有后续的还有VX-128。

好在还有一个现在的主角VX-548。VX-548两项2期临床从2021年开始,分别用于腹壁整形术(abdominoplasty和拇囊炎切除手术(bunionectomy )后的止痛。Vertex在2022年初得到积极结果后,迅速将其都推向了3期临床。今年1月公布的3期数据显示,VX-548战胜了安慰剂,尽管在和阿片类用药组相比没有疗效上的优势,但安全性方面有优势,而且不会成瘾,不良反应也少于安慰剂组(因为疼痛也能产生不少不良反应),因此VX-548在急性疼痛管理方面获得了成功。

在慢性疼痛管理方面,Vertex也还在进行针对糖尿病周边神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)和腰骶神经根病变(lumbosacral radiculopathy,LSR)的临床。

图4. Vertex钠离子通道抑制剂管线。来源: [9]

除了VX-548,Vertex还在开发下一代NaV1.8抑制剂,比如VX-993。当然NaV1.7也没有完全被放弃,Vertex也有早期管线在研究[9]。更重要的是,VX-548的成功激励了其他公司开发NaV1.8抑制剂,比如默沙东去年有一项NaV1.8抑制剂的专利,甚至有小公司在开发基因编辑疗法治疗疼痛[2]。

图5. Vertex对NaV抑制剂未来市场的期望。来源: [9]

估计后续还会有更多NaV抑制剂药物被开发出来,这里也期待一下在历经这么多失败后,什么时候NaV1.7抑制剂能够获得成功。

参考资料
[1]https://investors.vrtx.com/static-files/39514f75-f903-4a34-a729-7b1646b4b0f9
[2]https://www.scientificamerican.com/article/new-pain-medication-suzetrigine-prevents-pain-signals-from-reaching-brain/
[3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14985375/
[4]https://mp.weixin.qq.com/s/vZ_SdAvXcL95o_QWJgQjzQ
[5]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15385606/
[6]https://www.nature.com/articles/nature05413
[7]https://www.nature.com/articles/d41573-019-00065-0
[8]https://www.nature.com/articles/nbt1194
[9]https://investors.vrtx.com/static-files/39514f75-f903-4a34-a729-7b1646b4b0f9

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