《Neurosurgical Review》杂志 2024年5月4日在线发表伊朗德黑兰Universal Scientific Education and Research Network (USERN)的Seyed Farzad Maroufi, Mohammad Amin Habibi , Mohammad Sina Mirjani , 等撰写的《再次单次立体定向放射外科治疗动静脉畸形:系统综述和荟萃分析。Repeat single-session stereotactic radiosurgery for arteriovenous malformation: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s10143-024-02438-5.）。
背景:
当与手术相关的风险大于潜在的获益时，立体定向放射外科是治疗脑动静脉畸形(AVM)的首选。然而，一些患者在第一次治疗后由于残余的AVM而需要再次放射外科。本系统综述和荟萃分析旨在探讨再次放射外科治疗AVM的安全性和有效性。
动静脉畸形(AVM)是发生在脑部和脊柱的异常血管缠结，成人发病率约为18 / 10万。AVMs与出血、缺血和癫痫发作的高风险相关。未经治疗的动静脉畸形年出血率为1% -4%。目前的治疗方案包括手术切除、血管内介入治疗、放射外科以及联合治疗，其选择取决于患者的特异性因素和特异性治疗的可得性。
显微手术切除被认为是治疗的选择，放射外科和血管内手术越来越多地用于更复杂和定位清晰的动静脉畸形。由于深部动静脉畸形具有较高的手术致死致残率，因此放射外科被认为是最佳的治疗方法。然而，单纯放射外科治疗后较大AVM的闭塞率通常较低，5年时不到50%。因此，在许多患者中，考虑在足够的时间后对残余和持续病变进行再次放射外科，以充分发挥治疗效果。虽然再次放射外科在现有文献中显示出有希望的结果，但缺乏有力的证据和建议。因此，本系统综述和荟萃分析旨在收集和汇集现有文献，为再次放射外科治疗AVM的安全性和有效性提供证据。
方法:
根据PRISMA指南进行系统评价。使用预先设计的检索字符串，在PubMed、Scopus、Embase和Web of Science上进行搜索。在首次单次放射治疗后，研究了再次放射外科治疗残余AVM的疗效。使用JBI工具评估偏倚风险。采用荟萃分析和荟萃回归对数据进行汇总和检验。
本研究是根据系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目进行的。该研究方法已在国际前瞻性系统评价登记册(CRD42023481031)上进行了审查和注册。
合格标准
纳入标准如下:(1)单次放射外科治疗后复发或残留AVM患者的研究，(2)再次放射外科治疗的研究，(3)再次放射外科治疗后的闭塞率报告。
纳入标准不包括:(1)非英语研究，(2)动物研究，(3)原发性动静脉畸形研究，(4)治疗失败后的干预而非放射外科治疗，(5)少于10例患者的研究，以及5)病例报告、综述、书籍章节、会议摘要和给编辑的信。
检索策略和研究选择
最终的检索策略包括以下关键词、Emtree术语和MeSH术语:“伽玛刀”、“放射外科”、“立体定向”、“AVM”、“动静脉畸形”和“再次”[ “gamma knife,” “radiosurgery,” “stereotactic,” “AVM,” “Arteriovenous malformation,” and “repeat.”]。使用设计的检索策略系统地检索PubMed, Scopus, Embase和Web of Science，以确定从成立到2024年1月2日的所有已发表的文章和摘要。检索纳入研究的参考目录以确定是否有其他记录。两名独立审稿人根据标题和摘要以及全文筛选了已确定的研究。任何差异都通过第三方审稿人的参与来解决。当研究报告类似队列的数据时，较大的研究被纳入分析。
数据提取
两名独立的审查人员将数据提取到预先设计的标准化Excel表格中。提取的项目包括研究特征(作者姓名、出版年份、国家、研究类型)、基线特征(样本量、年龄、性别)、AVM特征(Spetzler-Martin分级、体积)、治疗细节(放射外科方式、边缘剂量、最大剂量、等剂量线、放射外科间隔时间、随访)和结局细节(闭塞、闭塞时间、并发症)。
偏倚风险评估
乔安娜布里格斯研究所(The Joanna Briggs Institute，JBI)的检查清单-病例系列被用于偏倚风险评估。这项评估是由两名独立的审查人员进行的。关于统计分析的一个问题由于不适用而被忽略。至少有一个“否”的答案被定义为高偏倚风险。中度偏倚风险定义为有一个以上的“不清楚”反应。分歧通过第三位审稿人的评估来解决。
统计分析
所有统计分析均使用R中的“meta”包(版本4.1.2,R Foundation for statistical Computing)进行。使用Hozo等人提出的方法从中位数和极差计算均值和标准差。使用“逆方差”和“dersimonan - laird估计器”方法计算合并比例和均值。采用Cochrane Q检验(P<0.05)和I2统计量(>40%)评估异质性。采用留一分析法进行敏感性分析。采用漏斗图和Egger回归评估发表偏倚。p值<0.05认为有显著统计学意义。
结果:
我们的荟萃分析，平均随访45.57个月，显示再次放射外科是治疗动静脉畸形(AVMs)的可行选择，实现60.82%的闭塞率，平均闭塞时间为33.18个月。荟萃回归发现AVM体积和Sptzler -Martin (SM)分级级别是影响闭塞的因素，体积越小，SM分级越低，闭塞率越高。并发症包括10.33%的放射性改变，5.26%的放射外科治疗后出血，2.56%的神经功能障碍，0.67%的囊肿形成。并发症的异质性主要归因于男性比例和SM分级，而尚不清楚影响放射外科治疗后出血的因素。放射外科的类型，无论是伽玛刀放射外科(GKRS)还是LINAC，对预后没有显著影响。
从选定的数据库中共确定740篇文章。剔除重复后，根据标题和摘要筛选667篇文章，其中检索73篇进行全文筛选。随后，有16条记录符合入选标准(图1)。
在纳入的16项研究中，有1168名患者在1976年至2022年间因不完全闭塞而接受再次放射外科(表1)。这些研究是1998年至2023年间发表的回顾性队列研究。纳入的文献大部分来自美国(31.25%)。各种成像方式被用于随访评估随后的闭塞，数字减影血管造影(DSA)是所有研究中的主要成像技术。
基线特征
49.47%的患者为男性。患者再次放射外科治疗时的平均年龄为38.6岁。表现出不同的Spetzler-Martin (SM)分级，平均SM分级为2.53。再次放射外科时AVM平均体积为4.38mL，范围为1.10 - 16.44mL。主要病变位于脑叶区(67.68%)，其次是基底节区(18.08%)。在纳入的患者中，60.03%的患者既往出血，31.71%的患者在初次放射外科之外曾接受过血管内手术。关于重要功能区、深静脉引流和引流静脉数目的数据有限。基线特征的元分析细节见表2。
放射外科治疗技术
77.40%的患者采用伽玛刀放射外科治疗(GKRS)，其余患者采用直线加速器放射治疗(LINAC)。第一次与第二次放射外科治疗的时间间隔为59.3个月。再次放射外科的最大剂量和边缘剂量分别为27.3和17.2Gy。随后，等剂量线为63.82%。放射外科技术的细节见表2。
再次SRS治疗后的临床和放射影像学结果纳入的研究中，再次SRS治疗后的平均随访时间为45.6个月。随访期间，60.82%的患者实现完全闭塞(图2A)。再次SRS治疗后平均闭塞时间为33.2个月。敏感性分析显示计算的闭塞率具有稳健性。Egger回归和漏斗图均未发现发表偏倚(P=0.95，图2B)。只有少数研究报道了再次放射外科治疗后的神经系统预后，5.74%的患者出现神经系统恶化(图3)。放射影像学预后的详细情况见表2。
为了确定闭塞率的异质性来源和与闭塞率相关的因素，我们进行了胡扯回归(表3)。评估了许多因素，最大放射外科的剂量(8.23%)和SM分级(94.20%)占了所观察到的异质性。AVM体积越小(P=0.01)， SM分级越低(P<0.01)，闭塞率越高。同时，较高的放射外科边缘剂量虽未达到显著水平(P=0.09)，但有增加肿瘤闭塞率的趋势。亚组分析显示，放射外科类型(GKRS或LINAC)对肿瘤闭塞率无影响(P=0.16)。
并发症及死亡率
放射性改变(RIC)是再次放射手术后最常见的并发症，发生率为6.81%(图4)。在潜伏期，5.26%的患者出现放射外科治疗后出血(图5)。接受再次放射外科的患者中有2.56%出现神经功能障碍(图6)，仅0.67%的患者出现囊肿形成(图7)。死亡率为0.84%(图8)。所有并发症和死亡率均无发表偏倚。并发症和死亡率的荟萃分析细节见表2。
荟萃回归分析中，男性比例(52.21%)和SM分级(76.51%)是RIC分析异质性的主要来源。同时，RIC的发生率与所分析的任何因素均无显著相关性。最大放射外科治疗剂量占观察到的放射外科治疗后出血异质性的34.41%。有趣的是，没有任何因素与放射外科治疗后出血有关。放射外科治疗类型对RIC和放射外科治疗后出血发生率无影响(P值分别为0.21和0.50)。在有神经功能障碍的情况下，虽然在初步分析中没有观察到异质性，但有与先前栓塞相关的趋势，尽管没有达到显著水平(估计=0.21%，P=0.07)。由于有限的研究报告了神经功能障碍的数据，因此没有分析其他因素。在初步分析中，死亡率没有异质性，与分析的任何因素无关。同样，死亡率与放射外科类型无关(P=0.27)。
偏倚风险
8项研究存在高偏倚风险，主要是由于缺乏人口统计数据或随访细节的报告。三项研究的偏倚风险较低，5项研究由于再次放射外科的定义和适应证不明确而存在中等偏倚风险。
讨论：
总结
放射外科治疗，由于其非侵袭性和向动静脉畸形畸形血管巢提供靶向辐射的能力，是一种广泛使用的脑动静脉畸形治疗选择项。尽管其成功率很高(54-92%)，但仍有放射外科无法完全闭塞AVM的病例。当放射外科治疗不能完全闭塞动静脉畸形时，治疗选择包括显微手术切除、栓塞或观察。然而，它们与较高的并发症风险相关，可能不适合深部或重要功能区的动静脉畸形患者。同时，对于初次放射外科治疗后残留或复发的AVM患者，再次放射外科治疗已成为一种安全有效的治疗选择。尽管越来越多应用再次放射外科治疗AVM，但只有少数回顾性研究关注其安全性和有效性，强调需要更全面的研究来指导临床方法。我们的系统综述发现，再次放射外科实现了60%的闭塞率，证明了其在很大比例的患者中实现完全的AVM闭塞的有效性，且放射外科治疗后并发症最小。这表明，对于初次放射外科治疗失败的患者，再次放射外科治疗是一种可行的治疗选择。
疗效
使用放射外科治疗AVM已被证明可在2至3年内诱导闭塞。在照射AVM畸形血管巢后，炎症和血管损伤导致进行性腔内闭合。一些研究集中在与放射外科失效相关的因素上。Kwon等人概述了与放射外科失效相关的因素，包括较大的动静脉畸形、照射剂量不足、畸形血管巢的错误识别、高流量的畸形血管巢内动静脉瘘、先前的栓塞史和破裂后的再扩张[ encompassing larger AVMs, inadequate radiation dose, misidentification of the nidus, high-flow intranidal fistula, prior embolization, and re-expansion following rupture]。据报道，在后来的研究中也观察到类似的失效模式。因此，对于较小的AVM(<10mL)，建议使用适当的照射剂量(≥20 Gy)进行单次放射外科。同时，随着照射剂量的增加，闭塞率达到平台期(80-90%)，因为>25 Gy会导致内皮细胞破坏而不是增殖。此外，对于较大的动静脉畸形，单次治疗可能导致更多的并发症，包括脑水肿、RICs、囊肿形成、出血和神经功能障碍。
考虑到单次放射外科对照射剂量和AVM体积的约束，体积分期和剂量分期放射外科计划已被引入作为SM IV级和V级大型AVM的替代治疗。剂量分期放射外科包括针对整个畸形血管巢的多次治疗，以增加累积剂量，同时降低风险。同时，体积分期放射外科在几次治疗中独立针对AVM体积的不同分区，以实现整个畸形血管巢的闭塞。先前的研究表明，对于较大的动静脉畸形，分期治疗与单次放射外科一样有效，甚至更有效，而且并发症更少。根据Pollock等人的研究，与假设的单次放射外科相比，进行体积分期放射外科治疗，周围大脑受照的辐射暴露更少。此外，Ilyas等人通过对两阶段放射外科技术进行比较的系统综述表明，虽然体积分期和剂量分期放射外科对大型动静脉瘤都是有效的治疗方法，但与剂量分期相比，体积分期技术可能提供更好的风险-获益比。
另一个重要因素，特别是对发展中国家来说，在比较放射外科的体积分期或剂量分期时很重要的因素是治疗费用。分期放射外科治疗AVM的费用明显较高。无论如何，许多患者在分期或单次放射外科后都无法实现完全闭塞。为了改善放射外科治疗失效后的闭塞，越来越多应用在适当的间隔后行再次放射外科治疗，并且其被认为是放射外科治疗失效后的一种合适的选择。
再次放射外科的疗效一直是一个有争议的话题。最近的一项倾向匹配研究表明，与再次放射外科(分别为67%和3.1%/年)相比，首次放射外科可提高闭塞率（78.6%）并减少放射外科治后出血(0.6%/年)。作者推测，较低的闭塞率可能与再次治疗组中AVM对放射外科的固有敏感性较低或通过改变畸形血管巢放射生物学获得放射抵抗特性有关（ the lower obliteration rate may be related to the inherently lower sensitivity of AVMs in the repeat group to radiosurgery or the acquisition of radioresistance traits through alternation of nidus radiobiology.）。此外，他们认为放射引起的畸形血管巢血管和畸形血管巢静脉流出的改变，可能有助于少再次放射外科治疗中观察到的闭塞（alternations, induced by radiation, in perinidal vasculature and venous outflow of the nidus may contribute to reduced obliteration observed in repeat radiosurgery）。
Awad等的一项系统综述报道了733例接受19.06 Gy放射外科治疗剂量再次放射外科治疗的患者。根据纳入的患者，他们计算出最新随访(19.5至80个月)的闭塞率为61%。这与我们的荟萃分析一致，在最近的随访(45.57个月)中，完全闭塞率为60.82%。与此同时，最近的研究报道了放射外科治疗后5年内会发生闭塞。
我们的分析表明，较高的SM分级和较大的畸形血管巢体积可以降低闭塞。这与先前关于再次放射外科治疗后闭塞性预测因素的报道相符。最近一项关于深部和浅表AVM的匹配研究显示，深部AVM的闭塞率较低，这与我们的荟萃回归结果相反，荟萃回归显示闭塞率与AVM的位置没有关联。后来的研究报告的因素，如血管结构和引流静脉的模式可能负责所观察到的关联。由于我们研究的性质，我们无法控制任何因素，未来的研究需要调查位置如何影响闭塞率。
值得男性注意的是，放射外科治疗前栓塞，通常用于较大的AVM，以提高闭塞率和降低放射外科治疗后出血率，与再次放射外科治疗后的闭塞率无关。最近的一项系统综述显示，放射外科治疗前栓塞与较低的闭塞率相关。这些发现支持了当患者适合单次放射外科治疗时避免术前栓塞的证据。再
次放射外科的时机取决于潜伏期。放射外科治疗后的有效时间从放射外科治疗后即刻延长至治疗后三年。虽然一些患者在早期经历闭塞，但许多患者在潜伏期后期经历湮没，因为闭塞的特征是一个进行性增殖过程。此外，较长的等待时间是可取的，以避免累积辐射剂量及其毒性作用。在我们的分析中，两次放射外科的平均间隔时间为59个月(41-114个月)，这与之前文献报道的38 - 108个月的平均间隔时间一致。关于闭塞时间，我们的分析表明再次放射外科治疗后平均闭塞时间为33.18个月。这一时间与首次放射外科报道的闭塞时间相当，在考虑再次放射外科失效后行额外治疗时应加以注意。
安全
放射外科虽然被认为是一种安全的治疗选择，但与明显的并发症有关。放射性改变（RIC）是最常见的并发症，通常在放射外科治疗后6 - 18个月出现。根据最近的一项荟萃分析，9.2%接受AVM放射外科治疗的患者出现症状性RIC, 3.8%出现永久性放射性改变。关于再次放射外科治疗，Mantziaris等报道无症状RIC发生率为24.7%，有症状RIC发生率为5.6%。此外，据报道，初次和再次放射手术的RIC发生率相当，两种治疗之间要有足够的等待时间。与此相符的是，我们的荟萃分析显示症状性RIC发生率为6.81%，与文献报道相当。据报道，既往栓塞史、较高的SM分级、先前没有出血史、位于深部和较高的照射剂量会增加RIC[Pre-embolization, higher grade, absence of prior hemorrhage, deep location, and higher radiation dose have been reported to increase RIC]。相比之下，我们的研究发现所分析的因素与闭塞率之间没有关联，这可能是由于纳入的研究中关于RIC的报道有限，因此分析的能力有限。无论目前的发生率如何，RICs大多是无症状和短暂的，并且通过适当的药物治疗是可以控制的。
放射外科治疗后潜伏期出血是放射外科治疗的主要问题之一。这可能是由于放射外科治疗引起的炎症引起血管壁重塑，如果AVM持续存在，血管壁会变得脆弱。血管重构似乎是永久性的，因为研究报道了额外放射外科治疗后出血率的增加。我们的研究发现，在纳入的研究中，总出血率为5.26%。这一比率与先前报道的重复放射手术的比率相符。治疗后出血的风险增加与体积较大、既往出血史和年龄较小有关，但存在许多争议。我们的回归分析没有发现放射外科治疗后出血与所调查的因素之间有任何关联。
放射外科治疗引起的其他并发症(如囊肿形成和恶性肿瘤)非常罕见。同样，再次放射外科治疗后的死亡率也不常见，发生率不到1%，通常与潜伏期出血有关。这些研究结果表明，考虑到潜伏期出血的风险，再次放射外科是一种安全的治疗选择。
局限性
本研究的稳健性仅限于纳入研究的固有偏倚风险。大多数研究是回顾性的，因此容易丢失一些次要结果的数据。纳入的研究在随访中使用的成像方式方面存在差异。由于缺乏关于AVM位置、既往出血史、既往栓塞史、静脉引流和最大照射剂量的足够数据，限制了荟萃回归分析。虽然已经引入了几种放射外科量表，包括Virginia放射外科AVM量表、基于放射外科的AVM评分和Pollock-Flickinger评分，但所纳入的研究均未报告此类数据。因此，分析仅限于SM分级。
结论:
首次放射外科治疗失败后，再次放射外科治疗是一种可行、有效、安全的治疗方法。当在适当的患者亚组中使用时，它提供了一个可接受的风险-获益概况。需要进行特征研究以明确其适应证。
这项荟萃分析显示，再次放射外科是治疗AVM的可行选择，在最近的随访中，其成功率与首次放射外科几乎相当。此外，再次放射外科显示出可接受的安全性，放射性改变（RIC）、囊肿形成和死亡率最小。同时，与首次放射外科的报道相比，再次放射外科显示出相对较高的放射外科治疗后出血率。这些发现支持并确立了在仔细考虑与预后不良相关的因素后，再次放射外科治疗初次放射外科失效后持续存在的AVM的作用。
