01.无非典型性子宫内膜增生

定义

无非典型性子宫内膜增生是指腺体过度增生，大小和形态不规则，腺体和间质比例高于增殖期子宫内膜，但没有显著的细胞学非典型性。

同义词

良性子宫内膜增生；简单性无非典型性子宫内膜增生；复杂性无非典型性子宫内膜增生；简单性子宫内膜增生不伴非典型性；复杂性子宫内膜增生不伴非典型性。

流行病学

无非典型性子宫内膜增生的发生率比癌高7倍。相关危险因素包括肥胖、多囊卵巢综合征和糖尿病。

临床特征

无非典型性子宫内膜增生是雌激素暴露延长，且缺乏孕激素拮抗所致。多于围绝经期诊断，临床表现为异常的非周期性阴道出血。

大体检查

子宫内膜表现多变，从类似增殖晚期的均匀一致、5mm厚的褐色组织，到显著增厚，有时呈息肉样，或伴有囊腔形成的海绵状。

组织病理学

无非典型性子宫内膜增生表现为一系列组织学改变。

1.腺体  腺体大小和外形不一。本病是无拮抗的雌激素刺激所致，因此，子宫内膜的总体表现受雌激素暴露的持续时间和剂量影响。腺体分布不规则，导致不同区域内腺体和间质的比例不同。一些腺体可保持正常的卷曲结构，另一些腺体可分支或囊性扩张。

2.间质   腺体之间有不同数量的间质分隔，也可拥挤形成背靠背结构，仅有少量间质分隔。

3.上皮为复层柱状，增生腺体没有超出正常增殖期子宫内膜的细胞学非典型性，但可出现类似以前命名的“紊乱的增殖期子宫内膜”的腺体拥挤。

4.有丝分裂像常见。

5.灶性出血和间质崩解常见。

组织起源

无非典型性子宫内膜增生是无拮抗性雌激素刺激的结果。

遗传学特征

无非典型性子宫内膜增生中，一些散在腺体有低水平体细胞突变，但这些腺体并没有特殊的组织病理学表现。

预后和预测因素

暴露于无拮抗雌激素的女性，其子宫内膜癌风险增加3~4倍，10年后增加至10倍。1%~3%的无非典型性子宫内膜增生进展为高分化子宫内膜癌。

02.非典型子宫内膜增生/子宫内膜样上皮内瘤变

定义

非典型增生（AH）/子宫内膜样上皮内瘤变（EIN）是指子宫内膜增生伴有细胞学非典型性。

ICD-O编码8380/2

同义词

复杂性非典型子宫内膜增生；简单性非典型子宫内膜增生；子宫内膜样上皮内瘤变，EIN。

流行病学

平均年龄53岁。内源性或外源性高雌激素状态是危险因素之一。

临床特征

最常症状为绝经后出血或围绝经期异常阴道出血。AH/EIN与癌共存的现象见于25%~40%的患者。

大体检查

大体表现多样。子宫内膜可弥漫增厚达1cm，也可能是肉眼可见的局部息肉样增厚，但许多病变无可识别的大体特征。其大体表现常被无非典型性子宫内膜增生、子宫内膜息肉或癌所掩盖，这些病变共存的现象约见于1/3的病例。

组织病理学

AH/EIN表现为管状或分支腺体排列拥挤，并伴有细胞学改变。

1.腺体，间质病变区域内腺体比例超过间质，导致腺体拥挤，仅有少量间质分隔。

2.细胞AH/EIN与无非典型性子宫内膜增生的区别在于细胞核的改变，包括增大、多形性、圆形、极性丧失和核仁。核异型性的质和量都存在变化。由于对这些特征的判读都存在一定程度的主观性，因此，观察者之间的偏差仍是一个问题。AH/EIN常伴有化生性改变，后者不具有临床意义，但由于现为核圆形和增大，这些改变的存在进一步增加了核异型性判读的困难。因此，在判读核异型性时，应与周围正常腺体的非化生性上皮进行比较，或与没有化生性改变的增生区域比较。

组织起源

持续性无拮抗的雌激素刺激可导致无非典型性子宫内膜增生进展为AH/EIN。一些研究发现，AH/EIN是一种克隆性病变，最初以无非典型性子宫内膜增生背景中的一个局限性病灶的形式出现。

遗传学特征

AH/EIN有许多见于子宫内膜样癌的遗传学改变，包括微卫星不稳定性、PAX2失活，以及PTEN、KRAS和CTNNB1（β-catenin）突变。

遗传易感性

与子宫内膜样癌风险增加相关的遗传综合征也是导致AH/EIN风险增加的因素，包括Cowden综合征和Lynch综合征（遗传性非息肉性结肠癌）。

预后和预测因素

活检诊断为AH/EIN的患者中，1/4~1/3在立即进行的子宫切除术中、或在随访的第一年内被诊断为癌。在早期的经典研究中，AH远期风险升高14倍，EIN升高45倍。

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以下转载自团团的柳暗花明，仅用来总结在一起便于零碎时间听听，巩固知识，侵权删

陶祥，张雷，安慧敏，刘爱军，刘丛容，周先荣讲课笔记

陶祥盛老师的《子宫内膜诊刮标本的病理诊断》讲课内容所整理

一 子宫内膜病理的困难之处：

1）制片困难：子宫内膜有时候带有很多的血，制片困难，很难摊平。

2） 病变多样，有肿瘤、非肿瘤，癌前病变，激素的影响会导致子宫内膜产生巨大的变化，所以有功能性、器质性的病变，会掺杂在一起，还有上皮、间叶性的不同肿瘤。

3）激素的影响非常大，子宫内膜里要注意激素影响的一些形态变化。

4） 诊刮标本，是碎的，可能很小，包埋方向随机，宫颈活检如果技术员仔细，可以做立埋，子宫内膜是不可能的，是随机摆放。

里面还有一些宫颈组织，宫颈和子宫内膜病变的诊断标准完全不同，所以它的混杂，甚至污染，比如从别的地方飘过来一片子宫内膜。

5） 良性--不典型--恶性的过渡，看起来是连贯的，界定困难。

6 ）临床对病理的要求：在内膜癌的保育治疗，要能看到治疗有效还是没有效。

7） 不熟悉临床诊断：对于子宫内膜病变诊断也是很困难的。

1 制片困难：

这里展示的是制片问题，子宫内膜易自溶，跟它的生理情况有关，因为降解之后才有正常的月经，要不然不易掉出来，所以如果固定不及时，如上图成片的实性，是一种自溶的表现。

含水量大，所以做冰冻时会产生冰晶和很多假象，所以子宫内膜诊刮是不做冰冻的。

切片做好是最基本的诊断要求，

2 易混淆名词

增生过长是异常的、过量激素刺激造成的腺体的表现，

增生期和分泌期子宫内膜是指生理周期。

如果不知道生理周期有可能看到的增生分泌是药物引起的，或者是不排卵月经造成的，所以写子宫内膜呈增生性改变或者分泌性改变，这是一种描述，不一定是生理性的，也可以是病理性或者外源性的激素引起的。

流血期子宫内膜，是一种非正常的月经，

正常月经流血就是月经期的子宫内膜。

3 分清宫颈和内膜：

诊刮标本刮的过程中肯定会带到宫颈组织和内膜。关键不在于腺体，因为腺体可以互相的替代，互相化生，关键在于分辨内膜的间质，当然腺体也可以参考。

比如图中子宫内膜的间质细胞是一种特化的纤维细胞，（1）细胞与细胞之间是含水分的，在大体上能看到晶莹剔透的是含水的，所以细胞与细胞之间没有胶原，是透亮的，细胞分布均匀，细胞核与核之间的距离差不多一致，（2）炎症细胞比较少，可能有淋巴细胞或者在分泌期有一些中性粒细胞。（3）螺旋动脉比较特殊的，在别的器官这么小的管径一般来说是毛细血管，但在子宫内膜为了配合他的生理性的周期，他是有平滑肌的小血管，所以螺旋动脉也是很重要的。

正常的腺体分支极少，是单腺管，可以扭曲，但是几乎没有分支。

（1）在宫颈就不同，宫颈比较硬，含有胶原，细胞与细胞之间是红的，不透亮，细胞的密度是不均匀的，有些有胶原，少一点细胞，有些细胞丰富一点。（2）有多种杂的细胞，含有很多的炎症细胞，（3）有肉芽组织的薄壁血管，毛细血管长的往往是垂直于面黏膜表面。

这两张图，内膜细胞密度差不多，宫颈放大了看有胶原，子宫内膜的间质细胞就很均匀、分布一致，要锻炼在4倍镜下就能分辨出来。

这个细胞比较一致，是子宫内膜，右边是宫颈，细胞不一致，里面很多炎症。

4 下段内膜：

下段内膜，比较特殊，是衔接的地方，有一定的胶原化，但是保持子宫内膜间质细胞，细胞分布的密度是一样的，都比较一致。但是有一些胶原形成的细胞，拉长了间质细胞。

5 子宫内膜间质杂乱的提示：

子宫内膜的间质细胞不一定都是一致的，一般在增殖期是一致的，在分泌的晚期就变得很混乱了，这时候混乱有两种，（1）一种是里面有炎症细胞，（2）另一个是形成了蜕膜细胞，细胞不一定都是胖的，还有一种是瘦的。

常见的蜕膜细胞，可能被误认成炎症细胞或者浆细胞，浆细胞样蜕膜细胞的核是偏位的，里面含有大量的溶酶体酶，有颗粒感，小的细胞就显得子宫内膜混乱了。

低倍镜下，上方间质细胞有点混乱，间质细胞好像变得多了，这个时候要想到会不会是炎症，在低倍镜下找到一些敏感性的指标，再翻到高倍，就能看到特异性的浆细胞存在，

炎症造成组织的破坏，局部的腺体会减少，腺体的功能变差，肉芽组织样的毛细血管不象螺旋动脉那么深。

三 分清增生和分泌：

我们总认为腺腔里面有东西就是分泌，其实腺腔里面没有东西也可以是分泌，腺腔里有东西也可以是增生，右图是萎缩，都可以有东西。

（1）增生分泌的区分不是靠腺腔里面有分泌物，这是比较老的一本书上的图，很经典。在增生期可以看到腺上皮核分裂象会增加，腺上皮的RNA会增加，可见腺上皮假复层，

（2）核下空泡在分泌早期出现，到分泌期就没有了，腺腔缘的糖原空泡，就是分泌空泡，提示的是分泌。

（3）间质细胞的核分裂象也是有变化的，一个在增生中期，一个在分泌中期，对应的腺腔缘。

（4）诊断要靠腺上皮增生，看到核分裂象，看到拥挤、假复层，增生性腺上皮的胞浆是嗜双色性的，分泌性胞浆是嗜酸或透亮的，腔缘在增生期是锐利的，在分泌期由于分泌空泡造成不锐利了；细胞核杆状，挤的细细长长的拥挤，

如果看到真正的增生性，提示可能是无排卵的月经，也可能是孕激素治疗，但是对孕激素治疗不敏感。

如果是分泌性，说明有排卵，也可能是外源性激素治疗有效。所以要分清楚。

如何看RNA？其实是能看到的，胞浆是嗜双色性，蛋白在胞浆里呈不同程度的碱性，嗜酸，所以是红颜色，在增生期胞浆里有RNA，是为了分泌的时候制造更多的蛋白做准备，核糖体在胞浆里面多了，核糖核酸嗜酸，那就是碱，所以嗜碱再加上蛋白质嗜酸，加在一起，就是紫色的，嗜双色性，一般高分泌蛋白非常丰富的细胞都是嗜双色性的，比如绒癌的合体滋养细胞就是嗜双色性的。

腺上皮细胞为什么会排成假复层？示意图：在增生早期受雌激素的作用增生，长多了就拥挤了，出现假复层，但有分泌的信号，孕激素来了之后，大家又排成一排了，因为每一个细胞都得找到一个出口，把东西分泌出来，所以到分泌期腺体被拉长，分泌其腺体高度扭曲。

左边是增生期，假复层柱状，核杆状，腔缘锐利，腔缘有纤毛细胞，胞浆嗜双色性；分泌期胞浆嗜酸，腔缘不太锐利。

四 子宫内膜腺体的立体结构：

从侧面去看腺体，增生期子宫内膜在不断的长高，腺体也在不断的长，但是子宫内膜堆的高度是一定的，不能再堆高了，腺体还在延长，正好就弯起来，所以到增生的中晚期腺体就弯曲了，到了分泌期，由于每个细胞都要见到腔缘，会摊开，所以到分泌期会变得更弯曲。

子宫内膜腺体的立体结构，从侧面看腺体还是有分支的，主要在基底面横向走行，所以显得比较杂乱，在功能层基本上都是相互平行的关系。

诊刮都是碎的，很有可能切下来能看上面有腺体的一圈，

也可以是斜着切，所以看到的是椭圆形的，或者有些圆一点，有些长一点，就是随机性的摆放。

左图，真正早期的腺体，彼此垂直的（从上往下看），右图从侧面看，真正中晚期，所以变得扭曲了，像弹簧一样，像鱼吐泡泡一样，一窜吐出去彼此是平行的，这是一根腺体，偶尔会看到腺体背靠背共壁，所以在子宫内膜诊断里面背靠背和共壁是很不可靠的，因为正常情况下就会出现。

分泌期弹簧变得更加的密了，在高度分泌的时候，比如妊娠，A-S反应变得更加混乱，所以在高度分泌，知道是妊娠状态，要诊断肿瘤就要小心，很容易把它诊断比如透明细胞癌，如果染Napsin A可以是阳性。

五 看雌激素：

在子宫内膜里面要读出它的激素水平，主要就是雌激素，孕激素就是看是增生还是分泌。

雌激素太高的信号有：

1 化生：一般上皮性化生都是提示激素水平高了，包括腺体里的鳞化可以慢慢把整个腺体替代掉，跟宫颈的鳞化不同，宫颈鳞化是发生在腺体的旁边，周围一圈，储备细胞的增生。

子宫内膜里成熟的鳞化，也是雌激素水平的提高，

黏液性化生，乳头状化生，纤毛上皮化生，都提示雌激素过多了，

嗜酸性化生，如果是整个腺体都有嗜酸性化生，其实已经是一种不典型的表现了，嗜酸性的不典型，有点粘液化生，其实它们之间是有一定的重叠性的，都提示雌激素水平多了，

表面上皮黏液乳头倒不是一种化生，是长期出血的一种反应，长期出血就是因为没有孕激素，一直是雌激素的作用，所以会有黏液乳头状化生。

间质细胞出现泡沫细胞，也是提示激素水平高了。

这张图看起来腺体间质没看到什么，也提示雌激素水平高，表面已经坏死掉了，为什么会坏死，就是楼房一直在盖，楼盖的太高，缺血缺氧，就坏死、梗死了，所以也提示雌激素过度增加。

看到一定程度上面坏死。看到了雌激素，就基本上可以开始进入肿瘤的诊断了。

六 腺体：间质

1 正常约1：1

2 腺体多：子宫内膜增生过长、内膜癌

3 间质多：腺肉瘤，间质肉瘤

如果间质多，也不要只看腺体，间质多就是腺肉瘤或者间质肉瘤。

正常的如果没有分泌，直接从增生到增生过长，雌激素继续增加，细胞要长得更多的细胞你要让他放进去，第一种可能性是扩张腺体，所以腺体在单纯性增生过长时，是呈扩张状态，为了长更多的细胞。

复杂性是因为间质细胞也在增生，不让它扩张，就像在家门口占一个公摊位，如果隔壁要管就不能占公摊位，就变得更扭曲、分支，哪个地方薄弱就长出去一个分支，所以会长出很多分支。

到不典型，就是在自己家里拼命的长乳头、筛孔、实性的不典型，变成癌的时候就长到人家家去了，就是一个腺体长到另外一个腺体，接通了，就是浸润，把墙给打穿了。

在细胞层面，真正中晚期细胞就堆起来，形成复层。

子宫内膜要注意，增生过程是一个癌前病变，基本的要求就是增生。

肿瘤，就是过度增生或者单克隆增生的一种细胞。癌症的特征有：持续生长的信号、抵抗细胞死亡、血管生成、逃避生长抑制、侵袭和转移、永生化，这6种绝大多数都是保证细胞拼命的长。

左图可能不会诊断单纯性增生过长，因为好像不是大小不等，只是腺体密度有点增多，这是书上摘下来的，理论上就是因为上皮增多了，右图相对更典型，有扩张的腺体，扩张是为了长更多的细胞。

左边是为了长更多的细胞，中间是分泌，拼命的分泌出来，右边囊性萎缩，也是扩张，所以一定要看到上皮到底有没有增多，像后面这两张图，上皮细胞数量明显是少的，这不是真正扩张，

复杂性增生过长，腺体密度就变得更多了，为了长更多的细胞，更细长，在中倍镜，看不到它的分布方式到底是朝哪个方向摆的。就是因为产生了分支，分支造成了排列的方向，看不清了。

1 低倍镜下观察腺体的分布：

这张图能看到一些腺体的分支，不能用一根腺管来解释。腺管大概的分布方向，提示的是复杂，

低倍镜下看很像癌，太乱了，但是要在低倍镜下去分析，基本上这是一团腺体，腺体的分布方式，有时候就中断了，因为是斜着放的，腺体会穿到下面一个层面去，腺体是高度的扭曲，还有一些分支没有相互的贯通，所以长贯通之后就形成了迷路样的腺体，所以还是一个复杂，最多也就是一个不典型，

再看它的细胞形态，最多达到不典型增生。

2 区分间质崩解后的假象：

有时候会产生假象，腺体很密，旁边的间质细胞不存在或者不完整了，这个时候就是假象，尽量在完整的组织中去诊断，完整的组织不论大小，可能就两个腺体，但这两个腺体之间的间质是完好的，就叫完整组织。

间质崩解就不能读腺体的拥挤状态，能读它的增生还是分泌，能读到激素有没有增加。

不典型增生过长：

真正的肿瘤性病变，是一种克隆性的生长。右边是不典型，核圆形，泡状核，当然不能说所有的核圆都是不典型，更强调的是结构上的不典型，就是形成了腺体里面的筛孔、乳头，但是在这个地方是没有的，这个地方只是细胞的不典型，变得更拥挤了。

旁边的这块组织，是复杂，它告诉你它是没有激素影响的，是杆状核，所以这张片子里面是没有孕激素的，核变圆就是因为不典型增生

高倍镜下，核圆、拥挤，细胞变得假复层，所以也是与正常分泌期不一样，腔缘是锐利的，所以是不典型增生不是分泌。

3 结构和细胞的不典型

结构的不典型：出现了筛孔，（左上）这一串和弹簧不一样，里面是分隔的，（左中）更加密，里面有很多的筛孔形成。右图高倍，看筛孔，要长更多的细胞，这些细胞是从腔里面长乳头，乳头和乳头之间可以搭桥，就形成了筛孔。

这种嗜酸性乳头也是一种不典型。

不典型就是在自己家里面长，长得再多，把家里面全部填满了，也是不典型，但是如果从家长的把墙打穿长到对面家去，那就符合癌的基本定义，侵袭性的表现。

子宫内膜的癌和其他地方长的癌，诊断在难度上有它的重点，就是看不到肌层，是诊刮标本，如果侵犯到肌层，当然知道是浸润癌，在诊刮标本看不到底下的情况，要去推测浸润，就是靠腺体和腺体之间有没有打通，比如迷路样的腺体，迷路就是比如在这个位置，朝哪里走都能走通，说明把墙给打穿了，如果没贯通，能理出来一条腺体的形态，就是不典型。

看起好像没有相互融合，就是很杂乱。左侧是表面上皮，要有一个定位，从侧面看到，看不出来腺体的走形方向，完全是杂乱的，没有规律性的生长。低倍镜下能理出来走形方向的才是复杂。

间质细胞纤维化也是一种帮助，纤维化有可能是肿瘤侵袭完了之后的一种反应性的间质。

4 子宫内膜癌分级：

分级，分1、2、3级，一个是5%，一个是50%，所谓的实性变就是隐隐约约能看到腺管的结构，这种实性不能把化生放进去，比如右边是化生的细胞。化生是从一种成熟细胞转变成另外一种成熟细胞，在癌里面讲化生是不合适的，讲的是分化，比如伴有鳞状分化，分化就说明是两种细胞，所以在胞浆、形态上是不同的。细胞构成是一样的就是实性变，

左图每个细胞都有点红，其实不是化生，因为每个细胞都一样，这些都是癌，右边完全的实性变连一个腺管都没有，这是未分化或者去分化，有腺体的地方叫去分化，完全实性就是未分化癌。左图是实性变

还有一种不形成复杂的结构，也是癌，诊断上易造成困难或漏诊。象图中的腺管、乳头。如果是正常的子宫内膜，像表面上皮朝底下像挖井一样的挖下去，井和井之间是平行的，它就是腺体，如果井和井之间是尖的，那就是乳头。乳头结构，如果是横断面或斜切面就好理解（右图）。

增殖期子宫内膜不是也能长成这样吗？看不到很多的乳头，也是不对的，如果是增殖期，形成这样长的腺体，它应该弯曲了，S形螺旋弹簧样的，而此处不像弹簧是直的，它是癌，就要长成这样。

再者中间的间质细胞应该是子宫内膜的间质细胞，变红纤维化了也是支持绒毛状腺癌，它属于高分化的子宫内膜样腺癌。

微腺型腺癌：伴有粘液性上皮的微腺体，长在子宫内膜时是恶性，同样的形态，如果在宫颈就是微腺体增生，是良性的，所以这个会造成诊断困难。

在卵巢上可以是恶性的，也可以是良性的，如果是内膜样囊肿，理论上来说可以长出微腺型腺癌，因为是内膜，如果是颈管型筛孔样，可以是微腺体增生，所以要看他的背景是内膜还是颈管型上皮。

PTEN、P63这两个抗体很有用，如果是内膜癌往往是PTEN丢失，PTEN阴性，P63告诉你有没有储备细胞，微腺体增生在宫颈往往是有化生细胞的，P63阳性。

当然取材部位很重要。

如果是微腺型腺癌，他的腺管比较圆钝，常位于表面，如果周围或下方有普通型腺癌，也可以读出来，比如在旁边的子宫内膜读出来增生过长，读出它的激素水平。

微腺体增生在女性生殖道里诊断非常困难，腺体不规则，旁边有储备细胞（两层的），如果染P63可以染出来是阳性的，但是不可能100%有用，因为子宫内膜也可以鳞化，也可以阳性，还有PTEN子宫内膜不一定都丢失。

七 子宫内膜乳头状病变：

1 合体细胞化生及改变

合体细胞化生或者改变是长期出血引起表面上皮的堆积，里面没有间质，所以长不了很多，因为没有供血，左图中有一些间质裹进去，在宫颈旁边一圈的上皮中间是间质。

2 黏液乳头状增生：

黏液上皮分两种：一种是单个的乳头，基本看不到分支，叫做粘液乳头状化生；还有一种有分支了，有各种各样的分支，说明长得更多增生更活跃了，叫复杂粘液性乳头状化生，相当于不典型增生。

3 癌：

这个是绒毛状腺癌，腺管能找到找尖头的地方，是乳头，高倍镜去看它的细胞异型，这种复杂的乳头，其实是浆液性。

八 善于发现矛盾：

子宫内膜里要去发现一些矛盾的地方，如果看的每一张片子都很平坦，很顺理成章，可能片子确实很简单，另外一种有可能漏掉了问题。

比如这个病例，排列紊乱、混杂，所以是癌，但是癌的分化怎么样，有实性结构吗？没有，就要打一级，仔细观察有乳头出现，

没有实性变，ER、PR都是阴性的，以前诊断了很多次ER、PR阴性内膜样癌都复发了，很多都是肺转移，这是中肾样腺癌，所以在矛盾的时候，千万不能把它放过。

腺腔里形成大的乳头，胞浆嗜酸性，ER、PR 是阴性的，这个是最主要的，想到它可以去做GATA3、 TTF1、CD10。

病例：

子宫内膜腺体很小，都是单层、圆的，这是一个分泌，左上角有一团滋养细胞，细胞异型性大，像合体滋养细胞，HCG 6000不高不低，不规则阴道出血，35岁。这是绒癌，在子宫内膜肿块里的出血，不要太在意，因诊刮的过程中间出血了。

滋养细胞旁边有一些坏死。在子宫内膜里面有线索。没有妊娠反应，如果是葡萄胎应该是一次妊娠，妊娠的子宫内膜是蜕膜样变的。

不管腺体的分泌怎么样，没有什么分泌物，因为分泌应该是在增生的晚期腺体高度扭曲，然后再高度分泌，像这样的腺体，是在子宫内膜刚长出来的时候受到孕激素的作用让它分泌，这个时候分泌只能做个样子，核变圆，胞浆变红，但是没有前期增生期储备，没东西分泌出来，就像图中腺体分的很开，所以这个激素是外源性的，不是生理性的孕激素，是由于合体滋养细胞等分泌少量的孕激素造成，所以这是一个绒癌，因为它不是正常的分泌期。

再看一下这种分泌，腺体小而圆，间质蜕膜样变，就叫分泌反应不同步。有可能是吃孕激素的时候不按周期吃，比如增生早期吃孕激素，就是像这样的一种分泌，如果在增生晚期吃药就高度分泌了。

另一个视野，有典型绒癌的表现，是以单核细胞为主的绒癌，里面有少量的嗜双色性胞浆的合体细胞，

关于绒癌时子宫内膜的一些改变写了一篇文章，绒癌的时候子宫内膜，能看到分泌性的改变只占1/3，另外2/3增生或者增生过长。因为绒癌细胞可以分泌激素，让下丘脑卵巢轴变乱之后，就不排卵，即使有分泌也是在少量的靠近绒癌组织的周围，可能有一些旁分泌的作用，图中腺体有一些分泌，有很多增生，甚至相当任性的增生过长。

要注意：临床病史，还有组织量，

左边，51岁，月经淋漓不尽20天，7张片子，50岁是围绝经期，卵巢功能紊乱了，不排卵，

增生过长了，上面是息肉，也是激素水平高的一种表现，底下子宫内膜增生过长。

右边54岁，宫腔占位， a占位， b刮出是内膜萎缩，所以有些东西放在载物台上面之前，就有一个预先的判断了。

有各种各样的信息储备，综合做出最后诊断，中间没有矛盾了，这个时候才是一个比较正确的诊断。

如果怀疑浆液性癌，就P53，P16去诊断浆液性癌，如果是去分化癌，做PAX8可以是丢失的，ER、PR丢失，MMR蛋白也很有用。

文献里面报道的PAX2、PTEN、β-catenin不要过度的去使用。在正常的条件下，可能都会有异常的表现，就是核阳性丢失，只有在高度怀疑的时候，没有更多的证据了，再去用一下这个证据来帮助你。

刮宫标本里面的诊断清单，如果把年龄、病史、取材方法（诊刮?吸取活检？还是定位的宫腔镜？，组织量是否够，如果量非常少，疑增生过长，我会写流血期子宫内膜，因为除了还有一些子宫内膜厚的病人，大部分都是流血，不要每个都写，在少量的可能不足以做出正确诊断的时候，因长期流血把子宫内膜流掉了，这个时候就写流血期子宫内膜。

增生过长，可能有更重的病变，没有看到间质，就象前面提到的腺体还是分泌腺体的结构。

间质细胞是单一的还是杂乱的，所以能看到间质细胞，关注到这一点，才能关注到子宫内膜病变。

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笔记内容由作者根据张雷老师的讲课《子宫内膜不典型增生的病理诊断与鉴别诊断》内容所整理！一

正常的子宫内膜，

左侧为基底层，右侧为表面功能层，基底层受周期性激素反应不明显，周期性的表现在功能层，平时诊刮的主要是功能层组织。

一 子宫内膜增生

1 无拮抗的雌激素（内源性或外源性）持续作用——腺体过度增生。

2 2020版WHO分类：

无非典型性子宫内膜增生（子宫内膜增生过长）

子宫内膜非典型增生/子宫内膜上皮内瘤变

通常子宫内膜增生的原因主要是体内外源性或内源性雌激素水平过高，高雌激素状态导致子宫内膜增生，尤其表现为腺体的过度增生，腺体形状不规则，就会扩张，因为细胞处于增生状态，它的空间要有所改变，地盘不够了，就变得弯曲，变得膨大，小囊性的扩张，腺体和腺体之间变得更加密集拥挤，再增生，腺腔内折叠，形成腔内的乳头、搭桥，腺体不规则的向外凸起，都是腺体过度增生的表现。

3 无不典型性子宫内膜增生

1）子宫内膜在雌激素刺激下导致无非典型性子宫内膜增生

无排卵或使用无对抗的外源性雌激素刺激的结果；

无不典型增生的特征；

2） 形态学特征：

间质百分比（Volume Percent Stroma,VPS）＞50%；

不规则的腺体增多（低倍）+/-腺体囊性扩张；

通常腺体增生：增殖期的间质；

化生（鳞化、输卵管和黏液）；

缺乏细胞学异常。

3）核：假复层：雪茄烟样到卵圆形，伴平滑的轮廓；

核仁小或不明显；

核分裂像不定；

胞质：量不定，通常双嗜性；

腺体：轮廓高度不规则，大小不等，部分扩张；

分支、内折和外翻；

在丰富的间质中随意排列（单纯性/简单型）；

间质稀少，腺体密集（复杂型）；

其他相关特征：息肉状生长；

纤毛细胞；

扩张的小静脉；

破裂和出血。

2020版WHO分类里沿用了14版的这个术语，分为两类，一个是伴有非典型一个是不伴非典型的子宫内膜增生。没有非典型性的子宫内膜增生，主要是体内的，无论是内源性还是外源性的雌激素长期的刺激导子宫内膜的增生，早期主要表现为腺体的密集，然后腺腔扩张，腺体和间质的比例增高，往往要大于1:1，有时大于2:1，间质越来越不明显，腺体是不规则的增生，腺体形态表现为是增殖期或者增生期的形态，也表现为增殖期间质。

子宫内膜增生会出现各种上皮的化生，最常见的是不成熟的鳞状化生（桑葚样的鳞状化生）、输卵管化生或者粘液性化生，最重要的是无非典型子宫内膜增生，缺乏细胞学异型性

左图腺体密集增生，可见囊性扩张，密集增生的腺体不扩张，右边以腺体扩张为主，有的形状不规则，但每一个腺体的轮廓清晰存在，虽然间质比例减少了，但是间质还存在，每一个腺体都是，低倍可见核蓝、深染，核的轮廓、极性规则，说明缺乏细胞学的异型性。

无论子宫内膜单纯性增生还是复杂性增生，核的形态都是假复层或复层排列，杆状的核，核轮廓平滑，核仁不明显，核比较深染，核分裂象可以出现。需要注意的是增殖期子宫内膜的上皮核分裂象往往是可以见到的，有人甚至根据有没有核分裂象判断是不是真正的子宫内膜增生，所以不要误认为出现核分裂象就是恶性的。

胞浆量不定，通常是双嗜性，比较深染，如果是单纯性增生，由于长期高雌激素的刺激会导致腺体的轮廓不规则，大小不等，部分会出现小囊性的扩张。由于空间的问题，增生旺盛的细胞会造成分支状的轮廓，向内折叠、向外形成外翻，导致腺体不断的增生，使增生的细胞有空间来容纳它，增生的腺体在间质里随意的排列，就是说没有一定的排列方向，乱七八糟的分布。

腺体增多了，间质就变得稀少了，甚至出现背靠背现象（间质不明显时腺体与腺体之间靠的非常近），就像结直肠的绒毛状管状腺瘤的那种感觉一样，叫复杂性增生。

如果每一个腺体都是相对简单的轮廓，但是明显的腺体密集，叫单纯性增生或简单性增生。

子宫内膜增生可以出现息肉状的生长，所以临床经常会描述见多个息肉状的小凸起，不要以为是真正的息肉。

上皮可以出现纤毛细胞，间质可出现扩张的小静脉，可出现破裂和出血，这些都是常见的一些不是主要的特征。

每一个腺体都有它自己的轮廓，每一个腺体周围都可以看到有间质，腺体和间质的比例是增加了，增大的腺体明显是增生的状态，这些腺体是可以出现核分裂象的，核杆状；右图腺体象是有吻合的，实际上它每一个腺体还是独立存在的，只是出现了背靠背，有些甚至可能看成是共壁，导致低倍镜下结构变得复杂，但是细胞仍然和单纯性增生的细胞是一样的，也是杆状核、有极性、复层或假复层的排列，这个就是复杂性增生，这两者合在一起，因为都没有细胞学的异型性，因此叫不伴非典型性的子宫内膜增生。

左图是单纯性增生，右图也是单纯性增生，每一个腺体都是完整的，都是简单的生长，这种模式不是复杂的，不是刚才看的低倍镜下看起来好像互相融合的那种感觉

复杂性增生，跟单纯性增生相比，腺体显著的密集，导致低倍镜下看起来结构有点复杂，

仔细来看每一个腺体仍然是轮廓分明，只是腺体和腺体之间靠的更近了即背靠背现象，甚至可以看到一个大的腺体里面靠的小腺体，腺体之间少量的间质细胞仍然是可以看到的，这就是复杂性增生，没有细胞的异型性。和左侧相比右侧结构不复杂，和单纯性增生看起来好像腺体是一样的，但是它太密集，间质太少，所以仍然把它归到复杂性增生里。

这是高倍，核杆状或梭形，核大小形态比较一致，有极性（都垂直于基底膜），呈复层或假复层排列，可见核分裂象，每一个腺体的轮廓、间质细胞也是可以看到的，没有细胞的异型性，这两张图特别是左侧感觉挺吓人的，但是仔细来看还是每一个腺体都存在，没有融合。真正的融合就要怀疑是不是肿瘤了。

每一个腺体都存在杆状核，尽管腺体密集，仍有少量间质把每一个腺体分隔开来，因此不能把它归为非典型增生；右侧也是这个道理，是倍数稍微高一点，是一样的。

没有细胞的异型性，结构也没有非常的复杂性，复杂性增生不伴非典型性的上限就是每一个腺体的轮廓都在，间质可以非常的不明显，主要是背靠背，可以出现共壁，间质可以非常少，形态可以非常的不规则，但是它的细胞没有异型性，细胞为杆状核、有极性、结构可以看起来复杂，但是没有真正的腺体和腺体之间融合形成的筛状、乳头状结构或其他更复杂的结构。--------------------------------------------------------

【听课笔记】子宫内膜不典型增生的病理诊断与鉴别诊断（二）

笔记内容由作者根据张雷老师的讲课《子宫内膜不典型增生的病理诊断与鉴别诊断》内容所整理！

4 子宫内膜不典型增生（AH）/子宫内膜上皮内瘤变（EIN）

1）定义：

2014版WHO：过度增生的子宫内膜腺体存在细胞异型性，但缺乏明显的浸润证据的各种情况；

2020版WHO：子宫内膜同时具有细胞异型性和腺体密集增生（拥挤的腺样结构），其形态与周围或陷入的正常腺体相比明显不同。

2）EIN最低诊断标准：

病变范围≥1mm；

腺体/间质≥1：1；

上皮细胞具有与背景腺体上皮明显不同的细胞学改变。

14版WHO定义是过度增生的子宫内膜腺体存在细胞的异形性，但缺乏明确的浸润证据的各种情况。就是说子宫内膜腺体密集、过度增生，这是第一层意思，同时存在细胞的异型性，也就是说过度密集增生的子宫内膜腺体基础上出现了细胞学的异型性，但是又缺乏明确浸润证据的各种情况，比如形成了比较广泛的筛状结构，广泛的乳头状结构，出现真正的间质反应、广泛的鳞化，这些都是浸润的证据，浸润的形态学表现都缺乏的时候是子宫内膜的不典型增生或者非典型增生。既强调了它的结构，也强调了他的细胞的异型性，

20版WHO实际意思差不多，是子宫内膜同时具有细胞异型性和腺体密集增生，还有一个括号，常表现为拥挤的腺样结构，其形态与周围正常腺体相比明显不同。与14版相比的优点在于仍强调拥挤的腺样结构作为背景，在拥挤的腺体结构的背景之上，出现了细胞学的异型性，既强调结构也强调细胞学的异型性。

刮宫的标本，特别是诊刮的活检组织里常会有周围无非典型子宫内膜腺体存在，要和正常的子宫内膜腺体去对比，就是一比就比出来为什么是不典型增生了。用对照的观察诊断方法。

EIN是国外喜欢用，国内很少用，就是子宫内膜上皮内瘤变，严格的定义就是病变范围要至少是一个毫米，腺体间质比是≥1:1。也就是说要有拥挤密集的腺体作为病变的背景，仍然强调细胞的异型性，就是上皮细胞具有与背景腺体上皮明显不同的细胞学改变。

子宫内膜不典型增生通常是在密集增生的腺体背景里出现了细胞学的异型性，就可以诊断子宫内膜不典型增生，当然，它有一定的范围。单纯性增生的形态就是腺体非常稀疏的背景基础上，出现不典型增生的几率是比较少的。

出现子宫内膜不典型增生主要病因还是雌激素水平持续增高，所有的子宫内膜增生，包括不典型增生都是内源性或者外源性的雌激素水平持续增高导致的，通常占了很大的比例，包括肥胖、长期不排卵、雌激素治疗，用雌激素来治疗其他病变，还有多囊性卵巢综合征，产雌激素的肿瘤性病变。

发病年龄是非常广泛的，表现为阴道异常出血。

免疫组化，ER/PR阳性；P16不表达或者斑驳状的表达，总之是阴性；P53是野生型的。

分子遗传学，实际上和高分化的子宫内膜样癌存在很大的重叠性，会出现MSI，会出现PTEN突变失活，71%会出现PAX2失活突变。因此，会根据做免疫组化看PAX2是否缺失，PTEN是不是同时缺失来判断。

重要的是子宫内膜不典型增生，如果诊断正确的话，是可以通过保守治疗的，应该注意1/3的患者使用黄体酮或者孕激素治疗以后病变可以消退的，但是一定要定期活检看一看治疗的效果。当然也会出现癌变，进一步的进展为癌。

形态学特征，首先是核的形态，核是复层的核，但是极性是消失的，注意看极性；核增大，圆形的轮廓，而不是在单纯性增生或者复杂性增生里的杆状核，核变圆了，核仁变明显了，出现空泡状核。当然核分裂象不重要；细胞质是弥漫或者局灶嗜酸性，单纯性或者复杂性增生里是双嗜性或者稍偏嗜碱性，这个是嗜酸性的。

不典型增生的背景是密集增生的腺体，表现为复杂性增生的背景，腺体轮廓是不规则的，他的增生和单纯性增生相比。会出现腺腔内乳头状内折，出现搭桥和间质减少，纤毛细胞化、鳞化等。

诊断子宫内膜不典型增生，多数腺上皮应该有明显的核异型性，所以说细胞的异型性最常见，实际上在低倍镜下看起来像是复杂性增生，但是具有细胞学的异型性。

体会一下细胞异型性，核较复杂性增生变圆了，核变得更大了，泡状核，有明显的核仁，极性紊乱（不垂直于基底，或平行于基底，是乱七八糟的）。 

有一部分腺腔内形成乳头，腺体似有早期的筛状结构，像腔内折叠，两个乳头一碰头好像就要形成筛了，但是太局限，加之空泡状核、有核仁、核极性紊乱，核浆比增大，胞浆淡染。

与前面的单纯性增生或者复杂性增生相比，胞浆变红了。

内对照是非常重要的，图中背景密集增生，核相比明显增大，极性紊乱，零星可见正常的腺体（没有细胞异型性），出现明显不同。

这是高倍，与杆状核、有极性的核相对比较规则的小腺体对比，不典型增生的腺体结构相对复杂，细胞核变圆、极性紊乱、核仁明显、核明显增大。一比较就有诊断底气了。

看密集的腺体结构相对比较复杂，但是每一个腺体仍然是每一个腺体，没有融合。杆状核，应该是复杂性增生，但是和前面弥漫的空泡状核不同，是散在存在空泡状核，就是不典型增生，出现了异形性的核，有些地方核的极性是乱的，所以仍然把它归到非典型性，就是因为看到核有明显的核仁、空泡状核，不是连续的，是散布于杆状核之间，这一点要小心！

一直强调子宫内膜不典型增生，要注意它的细胞学异性，存在细胞非典型性，但是还要注意结构的异型性，和复杂性增生相比，结构异形性实际上还是存在的，但是结构异型性是局灶性的，要仔细的去观察。

下面是周先荣老师写了一篇文章里面的插图，

复杂性增生看起来结构更乱，有共壁；2图出现单个腺体，出现了早期的筛状结构，是结构的异型性，在复杂性增生里一般是不会出现的；3图是早期的筛状结构，胞浆明显嗜酸，细胞异型性很明显，完全满足标准；4图好像感觉每一个腺体都还存在，结构与复杂性增生相比，好像边界不是很清楚，细胞学也有异型性，也就是说单纯性密集的腺体。

图5半囊半实性结构；图6出现了明显的实性腺样结构，这在复杂性增生里通常是见不到的，它不可能增生的那么厉害；下面这两张图，由于是肿瘤性的增生，细胞增生太克隆性的增生，细胞增生的非常厉害，导致出现了腔内乳头，腔内乳头同时伴有胞浆明显嗜酸，这种结构达不到癌，是很少的部分或者是具有很小的范围，

腔内乳头胞浆嗜酸性，形成好多个乳头，可见单个腺体的乳头，或者说出现了很早期的融合，明显的嗜酸性胞浆，13图出现了细胞内的微囊或者空泡，子宫内膜样癌有微囊型，这个再进一步发展，是不是要形成微囊型？14图明显的嗜酸性胞浆，比较复杂早期融合的乳头状结构，这些在复杂性增生里是看不到的。

见到这些结构的异常，特别是局灶性的，有融合倾向趋势的，这样的复杂现象的结构，再加上细胞学的异性性，诊断不典型增生就更有底气了。所以在重视细胞学异型性的同时，也要关注结构的异型性，两手都要抓，两手都要硬。

有好多子宫内膜包括不典型增生在内的子宫内膜增生，都是好长时间再来就诊，诊刮之前可能都用药了，因为要治疗，早期会出现像15图一样的核下空泡，背景密集的腺体，随着孕激素使用时间的延长，会出现明显的胞浆嗜酸分泌，细胞的异型性会降低。

18图也是孕激素治疗后出现乳头状化生/增生，复杂性的乳头状增生，细胞学异型性降低了，所以提醒大家，特别是在用孕激素治疗以后，细胞学的异型性会降低，这个时候结构的异型性，对于判断子宫内膜不典型增生就变得更加重要了。

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笔记内容由作者根据张雷老师的讲课《子宫内膜不典型增生的病理诊断与鉴别诊断》内容所整理！

PAX2和PTEN在正常子宫内膜：

无论是PAX2还是PTEN，在正常子宫内膜里出现单个的腺体缺失，它的意义通常是不大的，为什么呢？据统计，孤立性的腺体，不表达PAX2或者PTEN是很正常的。

所以说用PAX2或者PTEN来判断是不是肿瘤性的腺体，它的量一定要够，不能只看单一的腺体；活检组织切片里出现一两个的PAX2或者PTEN缺失的腺体，是不足以来支持诊断是不典型增生的腺体。

PAX2和PTEN在子宫内膜不典型增生中的表达：

 PAX2被认为是EIN/AN的一个相当可靠的标记物；

PTEN有不确定性，且可胞质表达（不建议使用PTEN);

单个或两种抗体都可能缺失，但IHC应被视为支持性证据，诊断仍依靠组织学。

所以说如果存在一定的量，或者比较普遍的腺体都是PAX2和PTEN缺失，再加上组织学形态支持，它是不典型增生，那么他们是比较有用的。如果形态都不支持，做出来一两个腺体是表达。不要认为是肿瘤性的腺体，

PTEN很难做出来，做出来就是有比较浓重的背景着色，所以PTEN用起来感觉不舒服。PAX2文章也认为它比PTEN更好一点。

需要强调的就是免疫组化应被视为支持性的证据，诊断仍然要依靠组织学。

在日常工作中，发现特别是在分泌期子宫内膜，快速经常是染不出来。分泌性子宫内膜，特别是分泌晚期的子宫内膜，它的内膜是增厚的，因为水肿明显，腺体是锯齿状的，腺体非常密集，在活检标本中没有经验的话，有可能会把他误认为是不典型增生。

这个腺体的结构超过了复杂性增生的结构，

PAX2广泛的缺失，结合局灶的结构复杂性增生，超出了复杂性增生的结构，异型性，所以最终可以通过PAX2广泛失表达来诊断中不典型增生。

PAX2何时最有用？

如果都是分泌性的背景，分泌性背景的腺体存在不典型增生异型性也会降低，如果能够正确的使用，来判断具有分泌性或者尤其是治疗后的子宫内膜不典型增生还是蛮有意义的。

20版的定义是背景有正常的子宫内膜衬托，明显不同的肿瘤性腺体，但是现在问题是肿瘤性的腺体满视野都是。没有一个背景正常的腺体，怎么办？这个时候就不好对照了，这个时候做PAX2可能更有用一点。

还有在息肉中判断有没有不典型增生，子宫内膜息肉也是长时间的刺激，高雌激素状态导致子宫里面息肉的发生，导致普遍存在腺体的不规则扩张，腺腔形状不规则，更增加了判断里面有没有不典型增生的困难，所以在息肉里做PAX2可能会更有用一点。

这是一个息肉，有含纤维化的背景，到底有没有不典型增生。看起来可能有点困难。

做PAX2，只有画圈的这一个表达，其他都不表达，再回过头来看，再看腺腔内形成乳头的趋势，有早期筛的趋势，有几个腺体也有更复杂的感觉，综合判断这个子宫内膜息肉是伴有非典型增生了，

另一个病例，38岁，肥胖，往往体内雌激素水平稍微高一点，

广泛分泌性的背景，中间结构超出了分泌性的结构，和周围分泌性的腺体也不大一样，也超出了复杂性增生的结构。

部分区域出现与背景不同的腺体

画线区域，有早期的筛状结构，有早期的乳头，但是是非常局灶性的。

PAX2这些结构都是缺失的，因此综合它的形态仍然可以诊断是非典型增生。

总之PAX2和PTEN仅仅是支持性的诊断，要靠组织学来诊断不典型增生，对于非常小的病灶要小心，最好是不除外不典型增生，建议再次活检/建议治疗后随诊后再次活检，

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【听课笔记】子宫内膜不典型增生的病理诊断与鉴别诊断（四）不典型增生与癌

笔记内容由作者根据张雷老师的讲课《子宫内膜不典型增生的病理诊断与鉴别诊断》内容所整理！

增生在活检标本里面和癌如何来区分，也是我们很关注的一个问题，实际上主要是看有没有间质浸润，没有浸润就把它归到不典型增生。

癌和不典型增生都是肿瘤性的增生，只是由于量的问题，因为量不足以诊断癌就可以保守治疗，如果是癌的话，就不能保守治疗，当然粘膜内癌也是可以用激素治疗。

判断间质浸润有三个独立的形态学特征，满足任何一个都可以直接把诊刮的标本诊断癌了，第一个就是存在广泛的筛状结构的融合性腺体；第二个存在复杂的乳头状结构；第三个存在伴有间质反应的不规则腺体。要注意这三种成分必须都至少超过半个低倍视野。

如果出现明确的间质浸润，即便范围小于半个低倍视野也应该诊断为高分化癌，因为有间质浸润就是癌。

如果不是高分化，是中低分化，无论范围多小，都应该诊断癌。比如在内膜样癌里通常不好诊断，但是如果是浆液性、透明细胞，再少再小也应该诊断是癌。当然如果内膜样癌，出现了分化非常低，范围再小也应该诊断癌。

体会一下复杂的乳头状结构或者筛状结构，就是超过一定的范围就可以诊断，注意看每一个腺体，能够看出它的轮廓，比如沿着这个腺体画着怎么又跑到另一个腺体来了，就是腺体之间存在融合，实际上就是浸润，如果它的量达到半个低倍视野，在刮宫的标本里，就可以诊断是高分化的癌了。 

这个复杂的筛状结构，弥漫。实际上是腺体之间的融合，

这是以乳头状的方式融合，没有单一的腺体，

这是复杂的筛状结构为主，不但结构异常且广泛的腺体融合，存在明显的细胞学异型性，核增大变圆，空泡状核，核仁明显，极性紊乱。这个两方面都够。

 很显著的间质反应，异型的腺体在间质里，有不规则的腺体，只要出现明显的间质浸润就可以直接诊断癌了。

提示有可能是癌：超过一个低位视野出现了筛状结构，就是有形成筛状结构的趋势；第二个出现了迷宫样腺样生长的模式；第三个腺体背靠背，伴有线状的间质。

有形成筛的趋势，这几个腺体时间长了就会形成筛，说它是一个腺体，是两个腺体，但是他腺体之内已经有点筛了，就是不是广泛的融合，有形成筛的趋势。这样的结构细胞学异型性比较大，如果超过一个低倍视野仍然可以诊断癌。

但是局灶的出现这样的结构高度提示这种融合具有形成筛的、迷宫样的腺腔，如果进一步再发展，早期的筛就变成晚期的筛了，

腺体背靠背，间质呈线状，可能是低级别癌

这个就是间质形成线性的间质，非常少的线。线性的间质提示？因为肿瘤性的腺体增生太明显了，间质被挤压成一条条线状的方式，可能是低级癌。特别是在活检标本里，最好给出提示性。

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【听课笔记】子宫内膜不典型增生的病理诊断与鉴别诊断（五）化生

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子宫内膜化生会干扰对子宫内膜不典型增生的诊断，复杂性增生或者单纯性增生都有可能出现化生，包括鳞状化生、乳头状增生、粘液化生、输卵管化生等等。

需要注意的是化生本身并没有什么临床意义，它的基础病变的性质决定它的临床行为。如果它的基础病变诊断是复杂性增生伴鳞化，那么鳞化是由复杂性增生病变来决定它的临床行为；如果诊断是内膜样癌伴鳞化，那这个鳞化要遵循于首先是内膜样癌，决定了他的预后。

需要注意的是没有复杂结构的化生，往往预后可能要好一点，有复杂结构要警惕有可能是癌。

1 鳞状化生：

表面鳞状化生叫鱼鳞病，特别是老年人，子宫内膜炎化脓时间长了，子宫内膜表面出现广泛鳞化。

桑葚样鳞化更常见，就是形成一团不成熟鳞化，实性结构，可以出现在腺体里面也可以出现在间质里面，不少人看有没有鳞化，做P40、P63，经常标不出来，特别是对不成熟鳞化或者桑葚样鳞状化生，建议用β-catenin会出现核表达，CDX2出现中弱的核表达。当然还有CD10也会表达，甚至P16也可以表达，但是往往P63或者P40做不出来。

这个是不典型增生的内膜伴有鳞化，要注意观察鳞化细胞没有明显异型性，不要误认为是肿瘤的实性区域，这是一个难题，需要大家不断的提高辨别的能力，仔细观察，反复对照，还是能够分辨出来的。鳞化和肿瘤性实性生长还是不同的。

桑葚样鳞状化生的生长模式，可以长在腺体里，也可以长在腺腔外面，腺体里面像这个三级的内膜样癌，长在腺体外面，看起来像癌肉瘤，所以要小心很可能会造成陷阱。

内膜样癌伴鳞化，要观察他的背景，腺体的结构有没有明显的融合，有没有明显的异型性，真正能够分辨出来结构的地方，它的细胞学有没有异型性，然后再来看这些实性的结构，会发现他和真正的肿瘤性上皮相比明显的细胞异型性就要小，或者没有明显的异型性，流水状排列，这往往是桑葚样鳞状化生。

乳头状增生（重点说明），并不少见，多见于绝经后，可能和激素治疗有关，尤其是孕激素治疗后的子宫内膜不典型增生，会出现乳头状增生，可以有纤维脉管轴心，常伴有粘液性的上皮化生，但是和真正的肿瘤性乳头状增生相比，往往位于子宫内膜的表面，没有明显的细胞异型性。

如果乳头短而简单，叫良性的子宫内膜乳头状增生；如果出现复杂的结构，最好诊断为复杂性的乳头状增生。

这个息肉里有乳头状的增生，胞浆嗜酸，仔细看细胞没有异型性。

如果结构不复杂，叫简单乳头状增生，如果结构复杂，在没有明显的子宫内膜不典型增生或者内膜癌的背景下，或者是基础病变存在的前提下，也可以诊断乳头状增生或者非典型性乳头状增生，易与癌鉴别，但是最主要的就是细胞没有明显的异型性，往往乳头是单层排列，

输卵管上皮化生很常见，实际上象卵巢的浆粘性癌

嗜酸细胞化生，主要看它结构乱不乱，细胞有没有真正的异型性，这是最重要的。

黏液化生也是这样，黏液化生实际上在子宫内膜病变里面不少见，就像卵巢粘液性癌被认为是粘液化生的内膜样癌，

这是粘液性癌伴鳞化，桑葚样鳞化，这是以前的老图，现在有可能就是子宫内膜样癌伴黏液分化。真正的粘液性癌，黏液性上皮要超过50%。

合体状化生，往往发生于子宫内膜表面成合体状，实际上是一种退变，特别是在子宫内膜异常出血里面常见，不要把它误认为是癌了。一个位于表面，另一个细胞是一种退行性的改变，背景往往有出血的背景，有崩解、塌陷的间质。

鞋钉样化生，常发生于梗死的息肉或者表面上皮修复性的改变，细胞没有明显的异型性，不要把它误认为是透明细胞癌了。

分泌性改变，真正分泌性改变它的核的异型性是没有的，而分泌性癌，存在核的异型性、结构的复杂性仍然存在，它和真正的分泌性改变是不一样的。

透明细胞化生，细胞温和，局灶的病变，因此它不是透明细胞癌，

子宫内膜息肉，实际上很难见到一个完整的息肉摘除。送的都是破碎的诊刮碎组织。判断息肉，首先，如果是四面环绕着上皮或者三面被覆上皮，很可能是息肉，还有一个他的间质要么是致密的间质，要么是明显的纤维化，如果能看到厚壁血管，更支持子宫内膜息肉。

子宫内膜息肉长期的高雌激素状态导致腺体不规则，不协调，与活检里面正常的子宫内膜腺体明显不同，如果出现了这种不协调性，那么很可能是子宫内膜息肉。

一块三面被覆上皮的组织里腺体明显扩张、拥挤，周围那些就是息肉之外的子宫内膜，看起来很明显的和他不一样，这一块很可能是子宫内膜息肉，其他的很可能是息肉外的子宫内膜组织。

子宫内膜息肉有明显的扩张腺体，有纤维化的间质，不协调的增生状态。子宫内膜息肉主要是高雌激素状态持续存在，因此出现了普通型的增生，一般不提也可以。

广泛的鳞化，局灶出现乳头状增生，没有明显的融合和细胞学异型性，息肉要注意的是与周围组织的不协调。

这个子宫内膜息肉有明显扩张的腺体，有纤维化的间质，不协调的增生的状态。

这个息肉里子宫内膜增生，高雌激素状态持续存在因此出现了普通型的增生。一般不提，

这是广泛鳞化，

出现乳头状增生，乍一看好像结构有异型性，实际上没有明显的细胞异型性，单层的上皮被覆乳头表面。

要小心息肉里面是可以发生癌的，图中明显已经发生了融合，具有细胞学异型性的腺体，实际上是癌了。

局灶明显异型性，浆液性癌了。

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六

孕激素治疗后，病变范围会缩小、甚至消失，腺体拥挤程度会降低，核复层不明显，甚至变成单层细胞，细胞密度降低。

细胞学改变就是核浆比降低，核变小，但是更圆了，染色质变细腻，核分裂象减少或者消失。胞浆嗜酸性，会出现各种化生性的改变。

这是不典型增生，孕激素治疗三个月以后，病变完全消失了，间质广泛的蜕膜样变，腺体没有异型性，是完全治愈缓解了。

左侧是治疗前的不典型增生，治疗4个月后，有一点变化，但是结构的复杂性还在，病变还是存在的，但是核变得比治疗前要小一点，

左边是不典型增生治疗前，右边治疗以后核变圆，异型性变小了，

 治疗前是高分化内膜样癌，孕激素治疗以后，结构的复杂性还在，但是细胞的异型性减轻。

这是是癌治疗前，

治疗以后，异型性稍微降低一点，但是降低不明显，说明治疗效果不好。 

实际上对于保守治疗的孕激素治疗的评估，如下表：

诊断不典型增生，如果缓解，如实描述，无非典型或者癌残留，就是提示缓解，治疗后完全缓解；如果症状减轻了，但是仍然有不典型增生，仍然可以诊断是不典型增生，但是有治疗反应，如实跟临床和患者提示出来，以决定他下一步治疗方案；如果有治疗反应，可以调整剂量，可以继续治疗。对于内膜样癌也是这样来处理。

如果没有治疗反应，病变持续存在，保持不典型增生无治疗反应，或者进展为癌，可以直接报子宫内膜癌，给临床明确提示出来。

子宫内膜不典型增生和高分化内膜样癌，在细胞学和结构上都是有重叠的，尤其是在刮宫或者活检标本中，有时区分起来很困难，主要是把握量的问题。再一个就是看细胞的异型性，通过细胞学的非典型性来明确有没有子宫内膜的不典型增生。

需要注意的是也要重视结构的异型性，具有癌的异型性结构的特点，但是它的量没有达到诊断癌的量、在复杂性增生里一般是见不到结构的异型性。

高分化子宫内膜癌的诊断标准。归根到底就是要找到有间质浸润的依据。无论是单纯性还是复杂性增生，都缺乏细胞学和结构的异型性。

对于病变广泛，结构很复杂的化生要小心。

息肉内外的不典型增生和任何癌的诊断标准是一致的，即息肉里的癌变标准和真正的癌的诊断标准是一样的。

要加强沟和临床的沟通，尤其是重视孕激素治疗以后不典型增生的形态学改变，要会恰当的进行动态的效果评估，对有效治疗的描述，跟临床的提醒会增强临床的信心，增强患者继续用药的信心和决心

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笔记内容来自安慧敏老师的课件《子宫内膜癌的病理诊断》 

子宫内膜癌组织学类型仍然是2023版FIGO分期的基础。

2020版WHO子宫内膜癌的分型中，首先最多见的是子宫内膜样癌，然后是浆液性癌，透明细胞癌，混合性癌，中肾样腺癌，胃肠型黏液腺癌，去分化/未分化癌以及癌肉瘤。

对于子宫内膜样癌，要求进行分级，评估子宫内膜样癌当中除磷化以外，实性区域所占的比例，实性区域所占比例小于5%为FIGO G1，实性成分大于50%为G3，5%~50%就是G2。

G1和G2，认为是低级别的，G3是高级别的。

需要注意的是，如果超过50%的肿瘤为高级别核级，对于它的分级就相应提高一个级别。

图中显示的是肿瘤组织弥漫的呈巢片、实性生长，有大片的坏死，是G3的形态。

病例1女性，72岁，阴道不规则出血，

左上方可见正常萎缩的子宫内膜，右侧大部分区域为肿瘤组织，弥漫形成乳头状腺腔或复杂的分支，

乳头结构比较复杂，有分支，下半部分区域可见腺管样的区域，腺管中可见嗜酸性分泌物。整体来看未见弥漫成片的实性区，细胞异形性也不是很大。在腺管的区域里面，胞浆有点透亮。

放大区域，乳头状结构区域更加明显，核仁比较明显，偶尔核分裂象，大部分细胞形成细胞核向腺腔外围凸起的结构，类似于靴钉样细胞。

可以看到腺腔内分泌物更明显了，靴钉样突出显现出来，部分区域形成乳头状结构，形成腺管腺腔片状的结构。腺腔内有嗜酸性分泌物

透明变的间质比较突出，右侧可见嗜酸性细胞形成乳头状的结构。

ER、PR阴性

HNF-1β弥漫阳性正常腺体当中阳性的强度明显比肿瘤细胞表达的要弱；Napsin-A腺管状、乳头状区域部分阳性表达，相对来说比较少的区域

P53点状、个别分散的核表达，其他区域表达虽然比这个范围多，但是仍然没有看到弥漫成片的一致性表达，最终判读是P53野生型表达。

72岁老年女性，阴道出血的子宫切除标本。形成乳头状、腺管状，有乳头分支，部分胞浆透明，细胞核可形成鞋钉样，部分细胞嗜酸性，部分间质玻璃样变。免疫组化HNF-1β和Napsin-A阳性，ER、PR阴性，最终诊断是子宫内膜透明细胞癌。

子宫内膜透明细胞癌：

定义：一种表现为乳头状、管囊状或实性结构，具有多边形、立方形、扁平或靴钉样细胞，胞浆透明或嗜酸性的癌。

辅助诊断：HNF-1β、Napsin-A、P504S+，ER/PR-或局灶+

病例2：女性，67岁绝经后阴道不规则出血，B超显示子宫内膜增厚。大体在宫体与颈体交界处见菜花样的肿块。

肿瘤细胞弥漫片状生长，形成假腺样或实性结构。假腺的形成，裂隙部分似乎有腺样结构，也可见乳头，细胞有异型，高倍镜下看到明显肌层浸润。

向腺腔内凸起的乳头结构部分，大的息肉状，细胞的异形性比较大，核分裂象也比较多。部分区域有明显的坏死。

病变交界处是正常的萎缩性子宫内膜，部分区域见明显息肉状突起。在后续的免疫组化当中，可以在肿瘤组织和相对正常的子宫内膜进行对照。低倍镜下肿瘤细胞呈巢片状，部分细胞可见明显的核仁，染色质增粗，明显的核分类象也能够大致看到。

高倍镜下肿瘤细胞弥漫成片区域，可见明显的浸润性生长融合，明显的核分裂象、核的异型，核增大、染色体增粗。

ER、PR阴性，可以看到正常子宫肌层有阳性，有阳性内对照，结果可靠。

P53弥漫核阳，

交界区P16弥漫表达，在相对正常的子宫内膜腺体可见P16斑驳阳表达，这种表达提示肿瘤细胞和相对正常内膜的对照。

老年女性，阴道不规则出血，内膜增厚，宫体和宫颈交界处菜花状肿物的。镜下形态是肿瘤细胞弥漫浸润性生长，可见实性片巢、假腺样结构。细胞异型明显，核分裂多见，P53突变型表达，P16弥漫阳。最终诊断子宫内膜浆液性癌。

对于浆液性癌的诊断，有时和子宫内膜样癌高级别难以鉴别，也可形成腺样结构，实际上浆液性癌的腺样不是真的腺腔，而子宫内膜样癌高级别区域或者相对于正常的或低级别的区域残存的时候，它的腺腔是真性的腺腔，这也是浆液性癌与子宫内膜样癌的一个鉴别点。

子宫内膜浆液性癌：

定义：具有弥漫性生长、核明显多形性的癌，常乳头状和/或腺样。

基本特征：具有复杂的乳头结构和/或腺样结构，细胞学呈高级别子宫内膜癌。

辅助诊断：P53和P16弥漫阳性。

对于子宫内膜的浆液性癌，需要注意在卵巢的浆液性癌分为低级别、高级别浆液性癌。在子宫内膜的浆液性癌不再分级。

病例三 女，67岁，绝经后阴道不规则出血1月余，B超示子宫内膜增厚。

肿瘤细胞弥漫性生长。形成复杂的腺腔样、没有明显的腺管样结构，细胞形态比较复杂。可见筛状、肾小球样结构。

假腺样、乳头状凸起，核分裂不多见，细胞有异型性，细胞核有增大，没有明显的染色质增粗，可见明显的核仁，（细胞异型性不如浆液性癌大）

肿瘤细胞类似于乳腺小叶癌样。

ER、PR阴性表达，

P16部分性表达（部分区域稍微表达多一点，部分阴性，类似斑驳性表达），PAX8肿瘤细胞弥漫核阳性表达。

对于ER、PR阴性的子宫内膜癌，首先要考虑特殊类型，

GATA-3肿瘤细胞弥漫阳性表达。TTF-1部分的肿瘤细胞核阳性表达，CD10腔源阳性表达，

这个老年女性的子宫内膜增厚的子宫切除标本，最终诊断是子宫内膜中肾样腺癌。

子宫内膜中肾样腺癌：是一种类似于中肾管分化的腺癌；

镜下形态多样性，小腺体、小管为主，常伴有乳头、导管状、网状、实性、梭形等，腔内见嗜酸性分泌物；

辅助诊断：ER/PR-，TTF-1+，Calretinin+，CD10+

如果ER/PR阴性，形态又是比较复杂多样性的，要想到中肾样腺癌的可能性，再去做GATA-3、TTF-1和CD10可能有明确的提示作用。对于免疫组化来说，GATA-3是弥漫阳性表达，TTF-1、Calretinin可以是阳性表达，甚至有的时候这两个表达是相互排斥的，CD10特异性的腔源性表达。

病例四：女，47岁，月经不规律3月余，B超示子宫内膜增厚约1.95cm

病变有两个区域，腺管样，上皮类似于子宫内膜样癌的腺上皮形成腺样结构；另一个区域，弥漫成片的细胞有小巢团或小片状的结构，大部分细胞可以看到短梭形细胞存在，

右侧区域形成腺样结构，迷路状复杂的结构。可见明显核分裂象，部分区域细胞高柱状，或椭圆形细胞核，左侧区域细胞弥漫成片排列，明显细胞粘附性变差，细胞核深染，可见核的多形性，明显的核分裂象，甚至瘤巨细胞。

此区域，可以看到明显的核分裂象，细胞弥漫浸润性生长。失粘附类似于肉瘤样排列，细胞短梭形，不像平滑肌细胞长椭圆形。

ER腺样区域部分阳，梭形细胞区域阴性表达；P16短梭形肿瘤细胞区域弥漫强阳性表达，腺样区域斑驳阳性，提示肿瘤腺上皮来源可能是子宫内膜样型的肿瘤。

CD10短梭形细胞部分表达，部分阴性；CyclinD1部分性的表达；Desmin血管平滑肌组织作为内对照阳性，肿瘤细胞阴性表达；

横纹肌标记Myogenin阴性表达；P53部分阳性表达，不是弥漫一致的核强阳性，即野生型表达模式。

右侧有明确的腺癌成分，并且通过P16、ER的表达及形态考虑是来源于子宫内膜样癌，并且在其他区域里面看到明确的鳞状分化，更加符合是来源于子宫内膜样癌，左侧部分区域失黏附性，排除了横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤，并且CD10有部分阳性，结合它的镜下形态，诊断是癌肉瘤（腺癌为高级别子宫内膜样癌伴鳞化，肉瘤是高级别子宫内膜间质肉瘤）。

WHO定义是由高级别的癌和肉瘤成分组成的肿瘤，诊断基本特征要求是高级别的恶性上皮和间质成分共同存在。在极少数的情况下，免疫组化可以帮助识别特异性的间叶性成分。

病例5 女，66岁，绝经后阴道流血2月余，B 超示宫腔占位2.18×1.16cm。

可以看到高级别或者是浆液性癌的成分，另一个区域，突出展现的是软骨样分化，

放大倍数软骨样区域明显的异型性，这部分区域是软骨肉瘤的形态。

最后诊断子宫内膜癌肉瘤，其中浆液性癌占90%，肉瘤性成分只有10%。

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笔记内容由作者根据刘爱军老师的讲课《子宫内膜诊刮病理诊断及室间质评简介》内容所整理。

一宫腔诊刮的目的：

评价子宫内膜对激素反应的状况，不孕的原因，有无排卵或者有无器质性病变；判断妊娠流产的情况，自然流产或者是葡萄胎，或其他的情况；宫颈阴道刮片中见到不典型的腺细胞，要排除一下宫腔的问题。

所以遇到了一个诊刮的标本，首先要明确它的目的是什么。

所谓的排卵功能失调性子宫出血，是由于下丘脑垂体卵巢轴的功能失调。 导致的原因有内源性或外源性的，还要排除一些潜在的病变。

内源性的激素失调主要是正常月经周期发生了改变，最多见的是无排卵功血，是以雌激素异常相关的，占85%，15%是来自排卵性功血。第二个比较少见。

无排卵性出血是由于雌激素持续刺激又无孕激素抵抗导致。子宫内膜从正常的增殖期到不规则增殖到子宫内膜增生症，实际上是一个连续的组织学改变，也是从量变到质变的过程。

有排卵时，黄体功能不足或黄体功能不全，导致异常出血，卵巢的黄体期对应于子宫内膜分泌期，分泌反应是一个持续的变化，分为早、中、晚三期。

如果是子宫内膜组织的变化比黄体发育晚了两天以上，被称为黄体功能不全或黄体期缺陷，是由于黄体内分泌功能不足，或子宫内膜对孕激素的反应性下降，是抵抗造成的。

如果子宫内膜的变化呈现混合型的改变，在月经的第五六天见分泌反应内膜则称为黄体萎不全。

内膜的变化是通过诊刮确定的诊断标准。但是想来判断是黄体功能不足还是黄体萎缩不全的前提是要确定排卵日，确定排卵日必须通过B超的监测和LH激素峰值的测定，如果没有排卵日确定，很难判断组织学的改变，对于黄体功能不全或者萎缩不全都是综合性的判断，不能单纯依据子宫内膜。

二 功能失调性的子宫异常出血的原因和临床表现：

1 无排卵，卵巢就生不成黄体，没有孕激素刺激子宫内膜就呈现刺激增生的状态，孕酮的水平就非常的低，体内是单向体温，没有高温相，主要是发生在青春期或绝经期，表现为月经的周期以及经期长短、经量不规律。

2 有排卵：

黄体功能不足，子宫内膜分泌反应不良，生理反应落后排卵两天以上，有月经前五到七天的孕酮水平偏低，呈现双相体温，但高温相＜11天，主要在生育期发生，表现为经期缩短或者月经量减少。

黄体萎缩不全，是子宫内膜发生不规则脱卸，可见增生与分泌现象混合存在，月经第4-5天，孕酮仍然高于正常水平。由于萎缩不全，也是双相体温，但是下降缓慢，临床主要表现为经期延长，月经量增多。

从病理的角度能够看到是宫内膜增生、分泌不良、出现不规则脱卸，只能通过内膜再结合激素水平、体温还有临床表现来综合判断有没有排卵。

三 子宫内膜不规则增殖：

如果没有排卵，没有孕激素的抵抗，子宫内膜就可以发生不规则增殖。

左上角图，右侧一部分相对来说是正常内膜，左侧是不规则扩张。

左下角图也有不规则扩张的现象，相对来说比较局限。不规则增殖可以把它理解为局部的子宫内膜的单纯性增生现象，往往是偶尔一次不排卵造成的子宫内膜不规则增殖。临床是不需要治疗的，他可能来了一次月经，或者做一次诊刮以后就治愈了，不需要孕激素的治疗。

高位镜下不规则增殖腺体结构不一致，可出现乳头，但是这个病变一定是非常局灶的。

2020版WHO分类，可以看得出来是考虑了两层因素，一个是看腺体是不是显著增生，腺体间质比是不是增大；另一个是看细胞的异型性，细胞的异型性决定有没有非典型增生。

之前分为单纯性增生、复杂性增生、单纯性非典型增生和复杂性非典型增生，后来把增生做了简化，简化为子宫内膜的良性增生即子宫内膜不伴有非典型增生和子宫内膜非典型增生，强调了非典型增生的重要性，子宫内膜结构是单纯性还是复杂性增生不重要，最重要的是有没有非典型性。

子宫内膜不典型增生的ICU码是8380-2，相当于原位癌或上皮内瘤变。在其他部位，如宫颈、胃肠道叫原位癌，在子宫内膜没有原位癌的概念，也不分高级别或者低级别。

 子宫内膜增生症不伴有非典型性，又称为良性子宫内膜增生，单纯性增生、复杂性增生都是可以的，只要没有非典型就没有太大的问题。一旦出现非典型性就是切子宫的手术体征了。

良性的子宫内膜增生的，子宫内膜间质比至少要大于1:1。复杂性增生的比例更高，腺体更复杂。

高位镜下，良性增生的上皮类似于正常的增殖期，细胞卵圆形，位于基底，核膜光滑，形态温和，核分裂象每10个高倍视野一般小于5个，高危区域间质更加的密集，不单单是腺上皮的增生，

 非典型增生，同义词称复杂性非典型增生，简单型非典型增生，子宫内膜上皮内瘤变，现在不推荐用这些术语，因为子宫内膜的增生，往往是多灶。

通常子宫内膜累及癌变的风险非常高，如果确诊了不典型增生，患者没有生育的需求，或者年龄超过了生理期，都是切除子宫。

 这两张图片显示非典型性主要突出了核的异型性，上皮细胞排列复层化，极性消失，核浆比例增加，核膜不规则，染色质边集，核仁明显。

如果对于非典型增生没有把握，可以内对照来做比较。左图，就有一个内对照，相对来说正常的、没有非典型增生。

这两张图片也有个内对照。

子宫内膜非典型增生，一般不主张进行分级，因为腺上皮对激素极度敏感，与鳞状上皮不同。

而且结构的复杂程度和细胞的异型性程度未必是同步的。

单纯看细胞的异型性，高分化的子宫内膜样癌的细胞异型性可能比非典型增生还低，

分级的目的是为了帮助判断癌变的风险，但是不典型增生分级的主观性非常大，重复性很低，它并不能预测癌变的风险，并不是说重度非典型增生癌变的风险就高。轻度非典型增生癌变的风险就低，所以没有必要分级。

子宫内膜非典型增生，可以出现PTEN失表达和PAX2失表达，胞质都可以着色。正常情况下表达主要是胞核着色。这两个标记物非常有帮助，但是也要注意，在一些正常增生的内膜，或者是其它的可能会有局灶的个别限制的失表达，特别是PAX2，那判断这两个标志物要记得它是一个辅助诊断的，不能脱离正常的内膜，正常的内膜有局灶的失表达，一定要综合的来看。

局灶的PTEN或PAX2失表达并不能说明他一定有不典型增生。文献报道β-catenin正常情况下在腺上皮细胞膜是阳性的，如果有非典型增生，可能会出现胞质或胞核的阳性，实际工作当中发现，可能不知道是不是由于克隆号不同的原因，他并没有这么敏感，有很多子宫内膜样癌，它的β-catenin仍然都是膜阳性，所以目前我们主要是参考PTEN和PAX2。

需要注意的是，不典型增生内膜也可以同时伴有分泌反应，可以是人为的，比如孕激素治疗。也可以是本身发生的，没有做任何的孕激素治疗，可能由于内源性的原因导致身体反应。

对应的子宫内膜样癌，有分泌型的子宫内膜样癌，可以出现核上或核下空泡，这种有分泌反应的不仅是增生腺体，要注意不典型增生的腺体，加上分泌反应，因为周围仍然有正常的内膜间质，并没有融合，说明并没有破坏子宫内膜的间质，因此不要把这个过度诊断为内膜样癌。

左图有复杂性的结构，腺上皮增生，但每一个腺体周围都有正常的内膜间质，所以这个就是不典型增生的内膜；右图腺体结构紊乱，而且互相融合，没有内膜间质，说明把内膜间质破坏了，如果这种情况超过两个毫米，就已经局部的癌变了。

胎盘部位的结节，往往是意外的发现，它的特点就是有大量的沉积物，可以看到一些滋养细胞，滋养细胞核大、深染或比较怪异，这样细胞要识别它，有时可能因为临床也没有任何提示，可能容易忽略，特别是胎盘部位结节或者斑块比较小的时候容易被忽视。 这种情况也可以导致子宫内膜异常出血。

如果没有其他的病变，没有息肉、其他异常，单纯看到内膜，只是看到间质有一些纤维化，或者不像正常内膜间质那么深染，而是有些粉染，要注意有没有浆细胞的存在，只要找到浆细胞，里面有他也可以导致不孕。

浆细胞的分布往往是成巢分布。

 核周有淡然的空晕，比较明显的，

 如果是单纯的淋巴细胞聚集，是正常的生理现象，并不是慢性子宫内膜炎，如果有典型的浆细胞存在，就是慢性子宫内膜炎了。

CD38或者CD138，

可以发现间质里有一巢一巢的浆细胞， 

晚期分泌期间质细胞退变以后，也可以出现核偏位间质细胞，不要把它误解为浆细胞，没有把握可以染CD138，间质都是阴性的，

子宫内膜放线菌病是比较少见的子宫内膜感染。

黄色肉芽肿性子宫内膜炎，也是比较少见的，很少独立存在，往往是有盆腔炎症合并出现，特征是间质里出现大量泡沫细胞，也可以形成腺腔里脓肿。

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笔记内容由作者根据刘从容老师的《2023版子宫内膜癌FIGO分期相关病理问题解读》讲课内容所整理！

一 FIGOⅠ期：

当局限于子宫体和卵巢的时候，叫Ⅰ期，与我们理解的肿瘤一期的病变完全不同，既然作为子宫内膜癌应该是完全局限在子宫，都跑到卵巢上了，怎么还叫Ⅰ期，似乎很难理解，底层逻辑是什么？

第一个分类的改变，变更实际上是基于过去10年当中关于子宫卵巢同步性内膜样癌研究进展，所谓的同步性指在子宫和卵巢上同时被发现，同时代表同时发生、同时被发现，强调的所谓同步性，一定指的是低级别或者生物学行为比较惰性的，不指浆液性癌，无论发生在子宫、输卵管、卵巢、腹膜，都统称为盆腔，相应的生物学行为都非常侵袭，生长方式都差不多，因为特别强调对于内膜样癌。需要对同步性内膜样癌进行斟酌，子宫卵巢同步性内膜样癌实际上发病率低。

在过去10年当中，纠结的命题就是子宫卵巢同步性到底是各自独立原发，还是一个转移到一个，如果一个转移到一个又是谁转移到谁。实际上版几乎99%都是克隆性的，证实它主要都是从子宫转移到卵巢的。

现在FIGO分期所面对的主要问题已经不是是不是各自原发或者谁转移到谁，而是应该如何进行风险分组。把低危组放入ⅠA3级，把高危组放入ⅢA1期，这样就能够明白为什么会在Ⅰ期当中出现所谓子宫宫体和卵巢的这种命名，指的是低危组同步性。

1 SEOEC克隆相关性：

子宫内有两条同步性内膜样癌，应该归入EA3期，对于这个问题的理解面临很多困惑对于所谓的子宫卵巢同步性内膜样癌，第一个要克服或者理解的关键性问题，叫克隆性相关。

怎么理解克隆性相关？肿瘤的演进，原发灶当中有一个小的克隆，逐渐开始克隆、演变，可能分别演进成不同的克隆，虽然色块跟原来的肿瘤并不完全一致，跟原发灶不太一样。通过鉴定，依然知道是来自最初的克隆，这就叫做克隆相关性。即子克隆，都是由最初的子克隆逐渐演变过来的。

为什么说是克隆性相关？主要的依据是通过所谓的组学研究，看它的体细胞突变。看染色体拷贝数。一个患者两个不同灶他的拷贝数是一样的，所谓的一样指的是非常将近，并不是完全一样，里面还有一些不相近的地方，峰值基本上非常相近，这个肿瘤有4个不同的灶，都是非常相近的。

第三个去看所谓的突变特征，突变特征需要考量的方面非常多，看饼图的形状就可以了。

患者不同的灶两个情况都是非常相近的，但是不同的肿瘤之间会有显著的差异，所以通过组学，肿瘤通过体细胞变异、染色体拷贝数以及它的突变特征为肿瘤绘制一个基因组的肖像画，就叫profile。

总体的profile（肖像画），就像看两个人之间到底是不是有亲缘关系，要多种特点去看，最终我们证实，子宫卵巢同步性内膜样癌，经过大规模测序或者全基因组织测序以后，证实是具有克隆性相关的，基本上不存在同时独立原发的问题。

在早期的研究当中，极个别情况下，有个别的林奇综合征相关患者有两个灶，的确是独立原发的，其实即使林奇综合征相关的患者，绝大多数也是具有克隆性的。99%以上的子宫卵巢同步性内膜样癌都是克隆性相关的。

2 SEOEC经典病理分组原则：

根据经典形态学双原发、形态学所谓的转移，最后发现他们依然是具有高度克隆性的，说明原有的形态学是不靠谱的。

第三个问题就是证明各种来源，原来经验形态学指标也不靠谱，凭什么就一定是来自于宫体转移到卵巢？为什么不是卵巢转移到宫体？

3 SEOEC是宫体来源：

22年的研究又给出比较充足的证据，对于一组很多的病例，经过多种研究，发现实际上两个不同的癌症。比如宫体、卵巢，有一半突变是共享的，共享突变是致癌性的，这些致癌性突变叫做所谓的主干突变。

不同的物种的演化当中，达尔文理论中演化过来的，爬行动物跟鸟类可能就是一样的，从一个最原始的物种演化过来的过程当中，主干的特征是共享的，支叉并不重要。所以共享突变恰好验证了这两个癌灶之间的克隆性演变，主干型是一样的，这些主干性的突变表现出是跟宫体内膜样癌还是一样的，而跟卵巢内膜样癌还是有很大差异的，所以最后确认就是子宫，卵巢内膜样癌主要是来自于宫体，由宫体转移到卵巢这个学说就确立了。

在日常过程当中还会面临一样，比如宫体看到内膜样癌，卵巢看到透明细胞癌或浆液性癌，这两个形态长得都不一样，还能是克隆性的吗？如果现在让你问兔子跟我小婴儿这两像吗？有同学说不像了，怎么可能是一个祖宗过来的，但是如果从进化的角度上来讲，他们实际上共享了主干，晚期的时候作为哺乳动物才开始分化。所以即使在形态上觉得不一样。

我们现在遇到不少这样的病例，就是子宫是内膜样癌，卵巢是透明细胞癌，或者浆液性癌，貌似觉得它的形态没有关系，应该两个部位分别去做二代测序，你会发现他们也同样具有克隆性，绝大部分都是这样的，只有极个别病例百分比在1%以下不是。

4 SEOEC具有不同预后风险：

同步性内膜癌，都是从子宫转移到卵巢的，那是不是都应该上激烈的化疗，因为它是转移灶了，就是晚期病例了？但是临床观察是不一样的。当我们进行回顾的时候，发现很多同步性内膜癌，因为有相当一部分患者在过去是拒绝化疗的。往往生存很多年，又是怎么回事？

第4个概念就是所谓的转移实际上有两种方式，第一种侵袭型转移，通过脉管，然后一点点进去，在脉管当中经历了免疫细胞的绞杀，最终能够再从脉管里出来，然后再去定植到远隔的器官，这个过程实际上好比在地底下去打地铁，需要掘进机，非常强大的马力在底下去动，所有的过程都是非常坚硬的，一米一米的向前进，他没有强大的机械是根本无法完成的。所以真正的侵袭性转移，入脉管出脉管，然后再完成定植，避免免疫细胞的绞杀等等这些过程是非常艰辛的，大概这样的转移是1/5000都不到，将近万分之一的存活率。所以凡是经历了这个过程的肿瘤细胞都是高度侵袭、高度演进的，一定要激烈的化疗去应对它，因为它非常的活跃。

但是女性生殖系统与众不同，子宫和卵巢之间有输卵管这样的连接，女性经常有子宫内膜异位症，是所谓的经血倒流，连正常的经血碎片都可以通过输卵管播散到卵巢表面去，那癌细胞为什么不可以脱落，通过输卵管播散卵巢表面？既然正常的子宫内膜播散过去，依然是良性的子宫内膜异位，那为什么主动通过这个通道获取的就一定得是高恶的呢？

所以第二种解决转移方式是一种惰性的转移方式。我们穿着高跟鞋沿着天然的洞穴，然后有台阶一级级的下去，我们可以穿着高跟鞋，可以溜达到地下室都没有问题，这个过程是轻松漫步的过程，跟寸步难行的绝境过程是完全不同的，那么肿瘤细胞当通过这种天然通道到达卵巢表面的时候，实际上它受微环境的限制，它一般就待在卵巢上，同时在全盆腔的概率是很低的，这就表现为什么有相当一部分患者是孤零零的宫体上一个，然后孤零零的卵巢上一个，这就是子宫内膜样癌之后同步性的行为，相当一部分子宫卵巢同步性的癌是通过这种方式来转移的。

有一部分子宫卵巢同步性内膜癌是通过脉管过来的，还有大的脉管瘤栓，那就应该是侵袭性转移，那么这个就是高危组，惰性的就是是低危组。

这样就明白了为什么2023版的FIGO分期会在一期当中出现局限在子宫和卵巢的这个概念，它的底层逻辑是通过一系列科学研究和验证，子宫卵巢同步性内膜癌应该被分为两个组。

第一组是通过输卵管这个自然的通道。没有经过严苛的演进，作为低危的转移跑到卵巢表面，它需要同时满足要点，就把它归入低危组，在2023版FIGO当中，归入Ⅰ3期。

第二组是高危的生物学方式，包括脉管内转移或者超越肌层直接侵犯过去。

按照现有标准，约2/3的病例被归到了高危组，1/3被归到低危组。

Ⅰb和Ⅰc是非侵袭性组织学亚型和侵袭性组织学亚型，在2022版WHO中已经明确告知，所谓的非侵袭性指的高中分化内膜样癌，或者叫G1/G2内膜样癌。其余的就是低分化。内膜样癌包括其他亚型都叫做侵袭型。

Ⅰc指的是侵袭性组织学亚型，但是要求必须局限于内膜息肉或者内膜，就是说在活检刮宫标本当中，真正的侵袭性就意味着这个患者必须要做分期手术，如果不做分期手术，就不知道是不是完全局限在子宫内膜息肉或者内膜内。分期手术通常包括子宫附近大网膜淋巴结，不扫完不知道是不是已经有转移了，比如浆液性癌，即使刮宫的时候觉得它就在内膜内，但实际上40%已经跑到盆腔腹膜去了。

现在新的2023版的FIGO分期分子分型是非常重要的，如果在活检当中没有提供分子分型，只要不是高中分化内膜样癌，统一归入了侵袭性，全部都要进行分期手术，才能够清楚是不是侵袭性的。

Ⅰc期实际上是在默默地向你强调活检标本当中一定要进行分子分型。如果患者因分子分型有可能是POLE直接就降期了，降到Ⅰc期，就不需要大范围的手术了。

如果不在刮宫标本当中完成，会导致大量的患者去做非常严苛的分期手术。

Ⅰ期当中出现的一个名词，就是无或灶性的LVSI，这一次不光强调了LVSI的问题，同时还强调了要么是无，要么是灶性，应该如何理解这个概念？

二 FIGO Ⅱ期：

Ⅱ期：大条目指的是宫颈间质侵犯大量的LVSI。或者是侵袭性亚型，但肌层浸润都隶属于Ⅱ期，宫颈间质侵犯代表肿瘤直接侵袭能力，大量的LVSI，代表肿瘤入侵脉管能力，侵袭性组织亚型代表组织学的特点。第三个是独立的，是并列的，分别分为Ⅱa，Ⅱb，ⅡC。这三个任何一个都是独立的，只要出现都可以直接进入危险因素，归入Ⅱ期。

宫颈间质侵犯：Ⅱa现在告诉即使是非侵袭性组织学亚型，比如是高分化的内膜样癌，如果侵犯了宫颈，就直接是ⅡA期了。

对于子宫内膜癌侵犯宫颈，经常会有大量的困惑。第一个是定义，凭什么说侵犯了宫颈间质？有两个径线，第一个径线叫做内口到外口的径线，癌只要跨越了第一个宫颈腺体，超越了上下界限，就说已经侵犯了宫颈间质；第二个径线是从宫颈粘膜表面向浆膜面这个线，

主要是在宫颈的腺体之间的隐窝部位，两个腺体之间的隐窝，就叫宫颈间质侵犯。

这两个径线有任何一个达到都是宫颈间质侵犯，因此就要求必须要规范。当子宫内膜癌取材时，一定要连着子宫下段到宫颈内口必须要取一块，不取这样一块无法分期。

推荐4种诊断术语：如果确实没有，宫颈慢性炎，未见癌累及；如果已经累及了，主要在子宫下段，但是没有累及宫颈，一定要说清楚，是累及子宫下段，但未累及宫颈；如果累及宫颈粘膜，只是在宫颈粘膜上很表浅的一点，并没有进入腺体隐窝部位，就是累及宫颈粘膜，但未累及宫颈间质；如果你确实累及宫颈间质，要明确的说累及宫颈间质。

这4种会让妇科非常明确的知道分到了Ⅱa期，二期当中的第二个独立因素，非侵袭性组织学亚型，

比如高分化内膜样癌，出现了大量LVSI，有时候直接归入B期，认为大量的LVSI是一个绝对独立的高危因素，一定要进入二期了，

LVSI（淋巴管血管间隙浸润），就是常说的癌栓或脉管癌栓，有几个问题需要明确：

1）如何评价它？

找癌栓一定是肿瘤进去的前缘，因为这个地方是肿瘤进入脉管迅速播散的地方，所以一定要在肿瘤浸润前沿，要充分取材，

对于子宫内膜癌，整个肌层都要取，在肿瘤前缘额外要多取材，重点关注。

2）经常会被一些人工假像困扰，比如左图，实际上是出芽的浸润生长方式，出芽病灶周围有大量的裂隙，因为这个地方没有基底膜了，基底膜就象双面胶一样，一方面粘着癌细胞，另外一方面跟间质粘着，如果失去了这个双面胶，组织一挛缩，周围就形成了裂隙，会被认为是脉管瘤栓。

另一种，现在用腹腔镜的手术比较多，腹腔镜会有机械力，把一些碎片弄到脉管当中，在脉管当中，四不着天，它不挂壁，也没有纤维素性渗出，也没有炎症细胞去阻杀它，其实都是人工假象。

3）2023版是模拟乳腺癌的标准，就是光有癌还不行，还要进行分子风险分层的计数：无；局灶（1-4个/张切片）；广泛大量（≥5个/张切片）。

在实际应用当中，计数非常难。标脉管用CD34+CK7两个不同的颜色，一下子就能帮助辨识，迅速进行准确的计数。

4）所有分期的标准其实就告诉大量LVSI独特的生物学意义，它是盆腔局部复发、远隔转移及总生存期都有独立的预后意义。需要辅助治疗。

在辅助治疗过程当中，不需要考虑组织亚型，即使高分化也要进行辅助治疗，即使浸润深度很浅，也要进行辅助治疗。

这一次的分期非常重视的Ⅱ期高危因素就是大量的脉管内瘤栓，一定强调是大量的，如果仅仅是局灶的，比如现在规定是＜4个就不需要，所以一定是大量。

Ⅱ期当中，第三个独立危险因素是侵袭性组织学亚型伴肌层浸润，开始强调了侵袭性组织亚型。

在Ⅰ期当中，有Ⅰc期，也是侵袭组织学亚型，要求必须局限于内膜息肉或者内膜，只要有肌层浸润，直接进入Ⅱ期，与以前不同，只要是侵袭性亚型，一进入肌层就是Ⅱ期，即使不进入肌层，也是Ⅰc期，最差的那期。

需要强调的是，所谓的这些都是在活检当中，如果没有整合分子分型，则必须要进行分期手术，否则无法知道他到底进到哪里了，尤其是浆液型，可以看着很浅，实际上都已经到盆腔淋巴结转移了，因此，他在ⅠC也好，ⅡC也好，只要跟亚型相关的这个分期，大家都在强调。分子分型非常重要，需要通过分子分型在活检当中把一些分期降期，否则患者将面临惨重的分期手术。

侵袭性组织学亚型有可能会愈后很好吗？这是我们刚刚发表的一篇文章，大概3000多例得到了分子分型，和经典的组织学分型的对应关系，非侵袭性亚型当中有大概6%的POLEmut，但是所谓的侵袭性组织学亚型，应该是恶的，但是POLEmut一点都不低，甚至低分化的内膜样癌、去/未分化子宫内膜癌POLEmut居然高达12%，比高中分化的内膜样癌还要高。

所以在这里强调越是诊断了组织学上觉得它侵袭性越要给他进行分子分型，因为会做非常惨重的手术。

反过来即使活检标本当中是高中分化内膜样癌真的都预后好吗？不是的，我们几千例的队列出来以后，可以看到有4.5%是P53突变型，预后差。

为什么2023版FIGO分期要推出分子分型，一个就是要降期，一个是要升期。

1 所谓Am期就是POLEmut亚型的ⅠAm期，对于解剖学的Ⅰ期和Ⅱ期更符合，这些条件都归入了Am起，就是所谓的POLEmut亚型内膜癌，怎么理解？

1）对POLEmut亚型就是降期一下降到ⅠAm，那就最早期了，应该如何来理解ⅠAm POLEmut亚型？首先要大胆应用，因为它既有理论基础，也有实践基础。