慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
定义
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一种发生在外周血(PB)、骨髓(BM)、脾脏和淋巴结的B细胞肿瘤，
肿瘤细胞形态单一，小，圆形至轻度不规则，在浸润组织内混有由前淋巴细胞和副免疫母细胞形成的增殖中心。
肿瘤细胞通常同时表达CD5和CD23。
无骨髓外组织累及时，外周血中必需有≥5×109/L的单克隆淋巴细胞具有CLL表型。
慢性淋巴细胞白血病国际工作组(IWCLL)报道淋巴细胞增高至少出现3个月才可诊断CLL。
淋巴细胞计数较低并伴有血细胞减少或有疾病相关症状时也可以诊断CLL。
曾经符合CLL以前的诊断标准，现仅符合单克隆B细胞增生(MBL)诊断标准的病例，这些病例是诊断早期CLL还是MBL仍待解决。一些人认为这些病例中许多更像CLL。
SLL是指那些具有CLL组织形态和免疫表型，但没有白血病表现的病例。IWCLL对SLL的定义是有淋巴结肿大、没有因CLL/SLL浸润骨髓引起的造血细胞减少和外周血中B细胞<5×109/L.
ICD-0编码
9823/3
流行病学
CLL是西方国家成人最常见的白血病。发生率大约每年2-6例/100,000人，随着年龄增长到平均诊断年龄65岁时，发生率增加到12.8例/100,000人。现在更多见于较年轻的患者。CLL的男女性别比例是1.5-2:1。活检病例中，CLL/SLL占非霍奇金淋巴瘤的6.7%。它在远东国家很少见。移民中仍保持低发生率，支持此疾病的遗传倾向。
病因学
CLL细胞的B细胞受体(BCR)显示有高度选择性免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因重排或甚至具有重链和轻链编码的非常相似的全抗原结合部位，此与正常B淋巴细胞的较广的多样性不同。这些发现支持肿瘤细胞是由一部分产生(自身)抗原的前驱细胞克隆而来。
部位
骨髓和外周血常受累。淋巴结、肝脏、脾脏也是典型的浸润部位，其它结外部位也偶尔受累及。极少数CLL/SLL表现为非白血病性组织受累，但随着病情发展通常会浸润骨髓和外周血。
临床特点
临床特征变化很大，包括症状、病程和转归。多数没有症状，但有些可出现疲乏、自身免疫溶血性贫血、感染、肝脏、脾脏、淋巴结肿大或结外浸润,部分患者血中可查到小M成分。
单克隆B淋巴细胞增生
40岁以上的健康成年人中，约3.5%可出现具有CLL特征表型的B细胞的单克隆或寡克隆增生。
非CLL表型(CD5-)的单克隆B淋巴细胞增生可能也见于其它B细胞肿瘤”。
MBL是一个易患白血病的状态或是明确CLL的前驱病变还待明确。
形态学
淋巴结和脾脏
CLL/SLL的淋巴结肿大，结构破坏，以假滤泡方式规则分布的淡染区域构成了增殖中心，其内有较大的细胞，周围是小淋巴细胞组成的深染背景。
受累部位可局限于滤泡间区。
病变以小淋巴细胞为主，这些细胞比正常淋巴细胞稍大，染色质呈块状，核圆形，偶尔见小核仁，核分裂活性常很低。
增殖中心可见一系列小、中、大细胞。
前淋巴细胞小到中等大，染色质较粗，可见小核仁；
副免疫母细胞较大，核圆至卵圆形，染色质疏松，中位嗜酸性核仁，胞质轻度嗜碱性。
不同的病例中，增殖中心的大小和副免疫母细胞的数量不同，但这些组织学改变与临床过程没有相关性。
在脾脏，常白髓受累显著,但红髓也常受累；也可以见到增殖中心，但没有淋巴结明显。
在部分病例中小淋巴样细胞可表现出中等程度的核不规则，应与套细胞淋巴瘤鉴别。部分病例有浆细胞样分化。
骨髓和血
在骨髓和外周血涂片中，CLL是小淋巴细胞，染色质呈块状，胞浆少°。煤球(smudge)或蓝球(basket)细胞是血涂片中见到的典型细胞。
前淋巴细胞(细胞较大，核仁较明显)在血片中的比例通常少于2%,这些细胞数量的增多意味着疾病的侵袭性也增强。如果前淋巴细胞>55%,应诊断B细胞前淋巴细胞白血病(B-PLL)。
在PB中，非典型CLL细胞的核染色质不致密，核形较规则。这些发现更常见于三染色体12和其它染色质异常。
骨髓受累及可呈间质性、结节性和/或弥漫性;骨髓内增殖中心在骨髓较淋巴结少见；小梁旁集聚不典型。尽管IWCLL描述>30%的淋巴细胞“特征性地”出现即可诊断CLL/SLL,但缺少其它明确特征，只有少量骨髓累及就诊断CLL/SLL是不可取的。
免疫表型
使用流式细胞技术，瘤细胞表达弱表面IgM/IgD,CD20、CD22、CD5、D19、CD79a、CD23、CD43和CD11c(弱)。
在典型CLL中，并且CD10(-),FMC7和CD79b通常(-)或弱(+)。
外周血中淋巴细胞免疫表型已纳入了一套计分系统，有助于CLL与其他B细胞白血病鉴别。
组织切片胞浆lg可(+),cyclinD1(-),而增殖中心的细胞可以cyclinD1(+)。
有些病例可出现非典型免疫表型(如CD5-或CD23-,FMC7+或CD11c+,表面Ig强+,或CD79+
遗传易感性
CLL是所有造血肿瘤中最具有遗传倾向。基于同一家族有2或2个以上CLL患者的发现，5-10%的CLL患者有家族易患的记载。CLL患者的一级亲属患CLL的总体危险性是正常人群的2-7倍。CLL患者家属中CLL表型的单克隆B细胞淋巴组织增生症的发病率在各年龄段均增高，尤其见于<40岁的人群。
遗传学
抗原受体基因
存在IG基因重排，40%~50%的病例无基因突变(>98%为种系同源性),而50%~60%的病例存在体细胞突变505.876,这两种亚型的许多生物和临床参数不同，CLL的IGVH基因的使用是高度选择性的。常伴有自身抗体反应68。未突变CLL最重要的是BCR信号。
基因表达谱
突变和非突变CLL显示同一明确特征，尽管有一组基因能区分这两个遗传亚型。酪氨酸激酶ZAP-70是表达与IGHV非突变CLL基因型有关的基因之一。在流式细胞中评价ZAP-70已成为代表CLL突变状态的标志。然而，近20%的病例突变状态和ZAP-70表达式不一致的。
细胞遗传学异常与癌基因
用免疫荧光原位杂交(FISH)可以检查出约80%病例存在异常核型。约50%的病例存在。12号染色体出现三倍体的情况可见于20%的病例,更少见的是11q22~23、17q13和6q21。这些基因异常的分布随突变状态的不同而变化。13q14.3d的突变基因区是两个小RNA基因，miR-16-1和miR-15a,11q22-23的ATM和17q13区的TP53。特异的小RNA表达包括miR-16-1和miR-15a被用于区分突变与非突变CLL和ZAP-70的阴性和阳性。
细胞起源
经抗原刺激后的B细胞。
预后和预测因素
Rai和Binet临床分期系统用于定义疾病程度和预后,新的生物预后因素变得越来越重要，特别是早期CLL。至少对于晚期病例，
突变CLL的预后好于非突变CLL(Binet为A期的中位生存分别为293个月和95个月,
表达ZAP-70和CD38都与较差的预后有关。
11q22~23缺失、17p缺失和6q缺失与预后差有关，单独缺失13q14.3与较好的临床过程有关。
独立于VH突变状态的VH3-21使用是预后差的标志。
其它不利的预后因素有外周血淋巴细胞倍增时间短(<12月)和血清中快速细胞循环标志，包括胸腺嘧啶核苷激酶，sCD23和β-2微球蛋白"。
CLL发展和转化为高级别淋巴瘤
随着时间延长，在淋巴结和BM内CLL的细胞增大和增殖活性增加，增殖中心融合，这常与PB中前淋巴细胞的增加有关。CLL极少发展为B-PLL。
2-8%的CLL患者发展为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),<1%的的CLL发展为经典霍奇金淋巴瘤。
发展为DLBCL(Richter's综合征)的中位生存时间是少于1年。大部分DLBCL报道与之前的CLL有克隆性相关，并且是非突变的。而克隆性无关的DLBCL常发生于突变的CLL。
大多数HL病例发生于突变的CLL。
EB病毒(EBV)相关性霍奇金细胞或Reed-Stemberg(RS)细胞常与CLL克隆无关。
一些CLL病例在CLL的背景中有散在的EBV-阳性或有时阴性的Reed-Sternberg细胞，这些病例不应诊断为霍奇金淋巴瘤。在CLL基础上诊断霍奇金淋巴瘤需要在适当背景中有经典的RS细胞。EBV相关性淋巴增生性疾病包括霍奇金淋巴瘤可发生于福达华治疗之后。
B细胞前淋巴细胞白血病(B-PLL)
B细胞前淋巴细胞白血病(B-PLL)是一个累及外周血(PB),骨髓(BM)和脾脏的B前淋巴细胞肿瘤，外周血前淋巴细胞需大于淋巴细胞的55%。诊断B-PLL需除外转化的慢性淋巴细胞白血病(CLL),CLL伴前淋巴细胞增多和形态相似于B-PLL但具有t(11;14)(q13;q32)基因易位的淋巴组织增生。
ICD-0编码
9833/3
流行病学
B-PLL是一种极其少见的疾病，占淋巴细胞白血病的近1%。大多数患者年龄超过60岁，中位年龄是65-69岁，男女比例接近。
部位
外周血，骨髓和脾脏。
临床特点
大多数表现为B症状，巨脾脏不伴或伴轻微周围淋巴结肿大和淋巴细胞计数快速增加，常>100×109/L。50%的病例可见贫血和血小板减少。
形态学
外周血和骨髓
循环细胞中大多数(>55%,通常>90%)是前淋巴细胞，
该细胞中等大小(为成熟淋巴细胞的2倍),核圆，染色质中度浓染，核仁明显，位于核中央，有少量弱嗜碱性胞质。一些病例可有核沟。
骨髓表现为有核细胞在小梁间呈间质状或结节状浸润。
骨髓以外的组织
骨髓以外组织的B-PLL形态还不太清楚，因为以前的组织学研究包括了伴有t(11;14)基因易位的病例，其相当于套细胞淋巴瘤的白血病亚型。
脾脏表现为白髓结节扩大，红髓浸润。浸润的肿瘤细胞中等偏大，胞浆丰富，核不规则或圆，核中央见嗜酸性核仁。
淋巴结中见形态相似的肿瘤细胞呈弥漫或模糊结节样浸润。不见增殖中心(假滤泡)。与套细胞淋巴瘤的母细胞型、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤和伴前淋巴细胞增多的CLL在形态上鉴别较困难，需免疫表型和遗传学研究，用以除外t(11;14)转位或CyclinD1过表达。
免疫表型
B-PLL细胞不仅强表达表面IgM+/-、IgD,而且B细胞抗原CD19、CD20、CD22、CD79a和CD79b以及FMC7均(+);
CD5(+)和CD23仅分别20-30%和10-20%病例阳性
,ZAP-70和CD38分别在57%和46%的病例表达，但与免疫球蛋白的基因突变状态无关。
遗传学
抗原受体基因
具有免疫球蛋白基因克隆性重排，约有半数病例伴有非突变重链基因。有报道所有B-PLL用VH3(68%)和VH4(32%)基因家族。
细胞遗传学异常和癌基因
早期报道t(11;14)(q₁3;q32)易位可见于近20%的B-PLL,然而这些病例现在被认为是套细胞淋巴瘤的白血病型。复杂的核型常见。50%的病例检出Del(17p),并和TP53基因突变有关,这可能意味着肿瘤进展和具有相对抗药性。FISH分析检测27%的病例13q4缺失。三染色体12不常见。
细胞起源
未知的成熟B细胞
预后及预测因素
B-PLL对CLL的治疗方案反应很弱，生存时间30-50个月。
ZAP-70表达、CD38阳性、17p缺失和免疫球蛋白基因突变状态都与生存期无关。
脾脏切除可改善患者症状。
CHOP的联合化疗(环磷酰胺、阿霉素，长春新碱和泼尼松)和核苷衍生物福达华和克拉屈滨可取得治疗反应。联合化疗和利妥昔单抗可能是治疗B-PLL的有效方法。
