非生发中心样(non-GCB)----剩下的其它情况都判断为非生发中心样来源亚型。
弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型
定义
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLCBL)是一类由大B淋巴样细胞构成的肿瘤，呈弥漫性生长模式，肿瘤细胞的胞核相当于、甚至超过正常巨噬细胞的胞核，或为正常淋巴细胞胞核的2倍以上。
从形态学、生物学和临床角度进行分析，可以将弥漫大B细胞淋巴瘤分成形态学变异型、分子和免疫表型的亚型和特殊疾病类型(表10.14)。
然而，许多病例仍然存在生物学的异质性，但没有可以采纳的明确标准将它们进一步分型，因此，将这些病例命名为弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型(NOS)。
DLBCL,NOS包括了所有表格10.14中未提到的特殊亚型或特殊疾病类型的DLBCL病例。
ICD-0编码
9680/3
流行病学
DLBCL,NOS占西方国家成人非霍奇金淋巴瘤的25-30%,部分发展中国家发病率更高。好发于老年人，中位年龄为70岁，也可见于儿童和青年，男性略高于女性。
病因学
DLBCL,NOS的病因仍不清楚。
通常为原发(也称为初发),
但也可以是低度侵袭性淋巴瘤的进展期或转化期(继发性),如：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)。
潜伏免疫缺陷是一个重要的危险因素，在免疫缺陷伴DLBCL,NOS的病例中，EBV阳性比散发型DLBCL,NOS病例更为常见。一些没有明显免疫缺陷的DLBCL病例，EBV阳性率约为10%。
部位
患者可以表现为结内或结外累及，40%以上原发于结外,
胃肠道(胃和回盲部)是最常见的结外好发部位，也可见于结外其它任何部位，如：骨、睾丸、脾脏、Waldeyer环、唾液腺、甲状腺、肝脏、肾脏和肾上腺，但是，由大B淋巴细胞组成的皮肤淋巴瘤需另外处理。约11-27%的病例可累及骨髓。如果骨髓标本的形态学判断结合免疫组织化学染色或PCR等辅助性研究，骨髓中DLBCL微小累及的检出率可能会有所提高。骨髓受累时的细胞形态本应与DLBCL原发部位一致，但大多数情况下并不相符，常表现为低级别的B细胞淋巴瘤。这种骨髓累及的不一致率在不同文献中报道不同，从罕见到70%不等。外周血涂片的形态学观察可以发现1/3左右的骨髓累及患者，外周血中也可以见到恶性肿瘤细胞”。
临床表现
患者常表现为单个、多个淋巴结迅速肿大，或者是结外部位出现迅速增大的瘤块，约半数患者处于临床I期或Ⅱ期，大部分没有明显临床症状，而且，症状的出现取决于肿瘤的累及部位。
形态学
淋巴结病变表现为大淋巴细胞弥漫性增生，淋巴结结构完全(最常见模式)或部分破坏，部分累及滤泡间区，较少累及淋巴窦。结外组织经常受累，有时可以看到粗大或纤细的硬化纤维。
DLBCL,NOS的细胞形态多样，可以划分为普通型和罕见的形态学变异型。以中等大小细胞为主的病例，
可能需要借助一些特殊研究手段与髓外白血病、Burkitt淋巴瘤变异型和套细胞淋巴瘤母细胞变异型进行鉴别。
普通的形态学变异型
目前已经认识到3种普通型和其它少数形态学变异型。所有变异型中，可能都含有较多T细胞和/或组织细胞，如果这些病例没有具备T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤(TCRBCL)的所有标准，就不应归入此亚型。
中心母细胞变异型：最常见的一种变异型，中心母细胞为中等至大的淋巴细胞，核呈圆形、椭圆形或空泡样，染色质较细，有2-4个靠近核膜的核仁，胞浆通常较少，双嗜性到嗜碱性。部分病例的肿瘤细胞形态较单一，
大部分(>90%)由中心母细胞构成。然而，大多数病例的肿瘤细胞形态多样，由中心母细胞和免疫母细胞混合而成(<90%)。罕见病例，特别是有骨和其它结外部位表现的病例，肿瘤细胞以多个分叶核的细胞为主。
免疫母细胞变异型：在这种变异型中，90%以上的细胞为免疫母细胞，肿瘤细胞核仁居中，胞浆丰富，嗜碱性，有时，还可见到浆样分化的免疫母细胞。
临床和/或免疫表型结果对区分这种变异型与浆母细胞淋巴瘤或不成熟浆细胞骨髓瘤累及髓外很有必要。免疫母细胞变异型与普通中心母细胞变异型的区分，在阅片者本身和不同阅片者中诊断的重复性低。
间变型：这种变异型的特征是细胞中偏大，呈圆形、椭圆形或多角形，核形奇异，不规则，至少部分可相似于霍奇金和/或R-S细胞，并可相似于间变性大细胞淋巴瘤的肿瘤细胞，肿瘤细胞可呈窦性和/或紧密生长方式，这可形似未分化癌。但这类肿瘤的生物学行为和临床表现与细胞毒性T细胞来源的间变大细胞淋巴瘤以及ALK阳性LBCL无关。
罕见的形态学变异型：少数DLBCL,NOS可有黏液样基质或纤维基质，少数病例可形成假菊形团结构，有时，肿瘤细胞还可表现为梭形或印戒细胞特征。胞浆颗粒、放射状微绒毛和细胞间连接同样也可以见到。
免疫表型
肿瘤细胞表达广泛的B细胞抗原标记物：CD19、CD20、CD22和CD79a,但也可以丢失其中一种或多种抗原。
50%-70%的病例表达免疫球蛋白表面和/或胞浆抗原(IgM>IgG>IgA)。胞浆免疫球蛋白的出现与浆细胞标记物(CD38和CD138)的表达没有相关性，这两种浆细胞标记物很少在CD20阳性的B细胞中联合表达。
可以表达CD30,尤其见于间变型亚型的病例。
10%的DLBCL可以表达CD5,这些CD5阳性DLBCL病例通常代表的是原发型DLBCL,很少来源于CLL/SLL转化。CD5阳性的DLBCL不表达CyclinD1,可用来与套细胞母细胞变异型鉴别。
关于CD10、BCL6和IRF4/MUM1阳性率的报道不一，30-60%的病例CD10阳性，60-90%的病例BCL6阳性，35-65%的病例IRF4/MUMI阳性。在正常生发中心，IRF4/MUM1和BCL6的表达是相互排斥的。一项研究显示，与正常生发中心B细胞不同，IRF4/MUM1和BCL6在DLBCL中的表达并不互相排斥，约50%的DLBCL可以共同表达这两种标记物。
据报道，FOXPI在部分DLBCL中呈一致性强表达，但缺乏t(14;18)和生发中心的免疫表型，表达IRF4/MUMI和BCL6。BCL6的表达情况报道不一，从47%到84%不等。
Ki67检测的增殖指数高，通常大于40%,部分病例甚至高于90%。
20-60%的病例p53阳性。
根据免疫表型分类的DLBCL,NOS
通过联合使用CD10、BCL6和IRF4/MUM-1抗体，从免疫表型上将DLBCL,NOS分为
生发中心样(GCB)---CD10阳性细胞数大于30%的病例，以及CDI0阴性、BCL6阳性、IRF4/MUM-1阴性的病例都属于生发中心来源亚型，
非生发中心样(non-GCB)----剩下的其它情况都判断为非生发中心样来源亚型。
然而，这种免疫表型分类与根据基因表达分类的DLBCL并不完全吻合。另外，其它标记物的使用，如BCL2和CyclinD2,也许能进一步完善DLBCL的免疫表型分类"。这个的免疫表型分类，目前还不能用于指导治疗方案。
遗传学
抗原受体基因
免疫球蛋白重链和轻链基因呈克隆性重排，可变区内还可以检测到体细胞的超突变。
异常体细胞超突变
异常体细胞超突变以多个遗传位点为靶向，包括PIMI基因、MYC基因、RhoH/TTF(AR-HH)基因和PAX5基因，50%以上的DLBCL可以检测到上述基因，这些遗传学的异常可能导致这类淋巴瘤的发生"。
染色体异位
30%以上的病例出现包括BCL6基因在内的3q27区域异常，这是DLBCL中最为常见的一种染色体异位。
BCI2基因异位，如滤泡性淋巴瘤的标志性异位染色体(14;18),也可出现于20-30%的DLBCL中。
一系列随机病例中，10%以上的病例可出现MYC.基因的重排，而且，经常与遗传学异常的复杂形式有关。MYC断裂配体中60%为IG基因，40%为非IG基因”。约20%伴有MYC基因断裂的病例，可同时出现ICH-BCI2基因异位和/或BCL6基因断裂。这些病例的增殖指数很高(Ki67>90%),可能更适合归入"B细胞淋巴瘤，形态学介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间不能分类型”。
基因表型
Alizadeh等人“指出DLBCL有2种亚型，
一种亚型(称为GCB样)表达生发中心B细胞基因表型(约45-50%病例),
另一种亚型(称为ABC样)表达外周活化B细胞的基因表型，这种分类已经得到进一步研究证实。
起初还定义了第三种亚型(称为类型3),这一型包括了那些不能归为GCB型和ABC型的病例，并不代表一个独立的亚型。已确立的这两种亚型与不同的染色体突变有关，ABC-DLBCL亚型常获得3q、18q21-q22和丢失6q21-q22;而GCB-DLBCI.亚型却常获得12q。许多GCB亚型中还可伴有BCI2基因的重排。
免疫母细胞变异型和中心母细胞变异型伴有多形性中心母样细胞和/或较多免疫母细胞的病例较多见于ABC亚型，但也见于GCB亚型，这说明GCB亚型和ABC亚型不能完全依靠形态学来区分。基因表达分型的DLBCL与通过免疫组织化学染色定义的GC和非GC型DLCBL之间的相关性不确定。
细胞起源
生发中心或生发中心后(活化B细胞)起源的外周B细胞。
预后和预测因素
在没有美洛华治疗的时期，疾病的长期缓解率为50-60%,虽然个体间的预后差异性较大，但根据临床参数制定的国际预后指数(IPI),对于预后的评估有高度价值°。然而，使用美洛华药物治疗的患者中，IPI似乎失去了预后评价的意义，因为美洛华显著提高了预后。
伴有骨髓累及的病例，预后很差(5年总生存率为10%),但骨髓未受累的病例，预后并没有太大的影响(5年总生存率为62%)。生存率差与骨髓同时累及相关，与IPI指数的高低无关
形态学
免疫母细胞性特征与预后之间的关系，文献报道不一。一些研究发现免疫母细胞的形态提示预后差，但其它研究结果并不一致。
免疫表型
许多免疫组织化学标记物都与预后有关，如：BCI2、X相关调亡抑制因子(XIAP)、IRF4/MUM-1、CyclinD2、CyclinD3、P53、CD5、FOXPI、PKC-β、ICAM1、HLA-DR、c-FLIP都与不良预后有关。BCL6、CD10、LMO2的表达，常提示预后较好6,19%。但是，这些研究所得的结果常相互矛盾，解释也因此有争议。使用抗CD20抗体的美洛华药物后，DLBCL患者的生存率显著提高，而且，不受BCI2阳性对预后的负面影响和BCL6阳性对预后的正面影响。可用EBER原位杂交检测是否存在EBV感染的DLBCL患者，一项研究发现，EBV阳性的DLBCL临床预后比EBV阴性的DLBCL要差。
免疫组织化学表型谱
Hans等人“曾报道有关CD10、BCL6和IRF4/MUM-1联合表达的情况，这种所谓的“Hans”分类，将DLBCL患者划分为长期和短期生存者，这个结论得到部分研究的证实，但其它研究并不完全支持.。美洛华药物加入CHOP方案后是否会消除它的预后价值，还需进一步证实。包括CyclinD2、BCL2和LMO2等其它免疫组织化学标记物的组配研究，可能能够提高对DLBCL预后预测的准确率。目前，采用免疫组织化学标记物组配对预后进行的分组，在日常临床实践工作中没有发挥作用，其中一个重要限制因素是一些免疫组织化学染色的操作及结果判断的重复性存在许多问题
增殖指数
可以通过Ki67指数来判断增殖指数的高低，在一些病例类型中，高增殖指数与不良预后有关，这个结论已得到项基因表达研究的支持，其研究发现增殖特征是不良预后的一项重要
的预测指标。但是，其它研究没有发现Ki67指数的预后评估价值 。
遗传学
一些研究发现BCL6基因的异位，提示预后较好，但其它研究并非如此。相反，MYC断裂基因的出现，提示预后较差”。在一些DLBCL病例中，TP53基因突变与预后差有关，包括一项DNA结合域突变的研究，证明TP53基因突变是最重要的预测因素.。P53蛋白在DLBCL中的表达，并没有太大的预后价值。分子学上诊断为GCB-DLBCL的患者，临床预后明显较ABC亚型要好,使用美洛华药物治疗的患者，是否还存在这种预后差异，还有待进一步研究。其它通过基因序列发现的亚型，如“氧化磷酸化"、"BCR/增生”和“宿主反应”等，与预后没有相关性，但可能对于靶向治疗有一定的指导作用。
微环境
化疗后患者的免疫功能反应与临床疗效密切相关，MHC-Ⅱ基因信号表达与良好预后有关,如果DLBCL患者出现MHC-Ⅱ基因和蛋白表达丢失与肿瘤内浸润的CD8+T细胞数量减少和不良预后相关1846。通过基因表达检测出淋巴结标记，提示临床预后较好1869,这种淋巴结标记以编码细胞外基质和结缔组织生长因子的基因为特征的。
治疗
DLBCL是一种侵袭性肿瘤，通过多因素化疗可以治愈。近几十年来，CHOP化疗方案是最主要方案，曾经试图加大化疗强度来提高治愈率，但未获得更好的结果，R-CHOP方案的使用(在CHOP方案中加入抗CD20的单克隆抗体-美洛华),使生存率有了显著性提高。
