胰腺导管腺癌
定义
浸润性上皮性肿瘤，伴腺样分化，通常伴有管腔或细胞内产生粘液，无其他组织学类型成分。明显的促纤维间质反应是典型特点。
ICD-0编码
导管腺癌8500/3
胰腺上皮内瘤变3级(PanIN-3)8148/2
同名
管状腺癌，非特异性浸润性导管癌
部位
大部分60%-70%胰腺导管腺癌见于胰头部，
余者见于胰体(5-15%)和胰尾部(10-15%)。
绝大部分胰腺癌是单发，偶尔可见多发病灶。在极罕见的情况下，异位的胰腺组织会发生癌。
临床特点
症状与体征
临床特征有背痛，无法解释的消瘦、黄疸和瘙痒。70%的患者会发生糖尿病，新发糖尿病有时会成为胰腺癌的首发症状。晚期的体征与肝转移和/或周围器官(胃、结肠)或是腹腔(腹水)受侵有关。少数情况下，患者会表现为急性胰腺炎、游走性血栓栓塞性静脉炎、低血糖症或高钙血症。
大体观察
胰腺导管腺癌是质硬边界不清的肿块，切面黄白色。出血和坏死不常见，但可见一些微囊肿，特别是在大的病灶里。
在手术标本中，大多数胰头癌的大小在1.5-5cm,平均直径2.5-3.5cm,体尾部的肿瘤更大。直径<2cm的肿瘤不多见，并且大体检查难以分辨。
胰头癌通常侵及胆总管和/或主胰管，并造成狭窄，导致两个导管系统的近端扩张。主胰管梗阻导致上游胰腺实质继发改变，包括导管扩张，潴留囊肿形成，腺体萎缩，纤维组织增生(即梗阻性慢性胰腺炎)。
慢性胰腺炎与浸润性胰腺癌大体鉴别困难，导致肿瘤大小难以测量。
更为晚期的胰头癌侵及Vater壶腹部和/或十二指肠壁。胰体尾癌会阻塞主胰管，但一般不会累及胆总管。
组织病理学
大部分导管腺癌由分化好和中分化的腺体或管状结构组成，在胰腺实质内浸润性生长，纤维组织明显增生；产生唾液酸和硫酸粘液，AB和PAS染色阳性。
分化差的导管腺癌形成小的形成不良的腺体，细胞核多形性明显，及单个细胞，和实性细胞聚集，产生粘液明显少于分化好的腺癌。
高分化癌
结构
由杂乱浸润的导管样结构和中等大小的腺体构成。导管样结构形状不规则或三角形，不规则的外形特别多见于“大导管”亚型中。
腺管“破裂”或“不完整”(部分上皮缺失，部分区域被覆细胞丰富的间质)高度提示浸润癌。
非肿瘤性导管、残余腺泡、胰岛穿插在肿瘤腺体之间，有时瘤细胞甚至可浸润到胰岛内。
肿瘤细胞
立方形到柱状，单排排列，有时可见乳头状结构突出。胞浆嗜酸性，有时可见胞浆灰白或透明。细胞核圆形到椭圆形，大小约有非肿瘤性细胞核的3-4倍。肿瘤腺体内细胞核大小、形状及位置均不同。细胞核膜明显，核仁大而明显。核分裂不常见。
个别病例神经内分泌细胞构成导管腺癌的第二种肿瘤成分。
神经和血管侵犯均为浸润癌的诊断指标，----几乎所有病例都可见到胰腺内神经浸润，浸润癌侵入胰头后方和胆管周围神经丰富的腹膜后脂肪组织。在大部分病例，侵入神经的肿瘤细胞有腺体分化。正常导管很少围绕到神经周围，非肿瘤性腺体陷入神经内也极少见，但胰岛有时可能陷入神经内。------癌可侵犯血管壁(如门静脉),或单个细胞进入血管腔内形成瘤栓。有时，肿瘤上皮可完全取代血管内皮细胞，导致血管腔内被覆分化好的肿瘤细胞，这样的结构类似PanIN。
淋巴管转移是另一个较常见的现象，与淋巴结转移有关
诊断时几乎所有的癌都侵犯周围的胰腺及胰周脂肪组织。------癌管侵入胰周脂肪组织，可缺乏上面提到的特点。这些腺体单个散在脂肪组织中，紧邻脂肪或周围有炎细胞。如果肿瘤侵犯胆总管远端粘膜，壶腹部和/或十二指肠粘膜，正常的粘膜被肿瘤取代，很像这些部位的原发肿瘤。
肿瘤腺体出现在异常位置，如紧邻肌性血管，有助于诊断。
胰腺导管腺癌也可侵及胆总管、壶腹部和十二指肠肌层，也可沿以前存在的结构蔓延，如导管、神经和血管。
胰腺导管癌变，特别是中等大小的小叶间导管癌变常可见到，可距离主要病变较远。此时，胰腺正常导管上皮被不典型的柱状细胞取代，形成没有纤维血管蒂的乳头状突起。可见以导管为中心的促纤维组织增生，与高级别胰腺上皮内瘤变(PanIN-3)难以鉴别。
中分化癌
生长方式和生物学行为高度类似分化好的导管腺癌，
由中等大小导管样结构和大小形状各异的小腺管样结构共同构成，(部分腺体结构不完整，部分形成筛状)。
与高分化癌相比，无论是核的大小、染色质的结构以及核仁的明显程度方面都具有更大的变异性。核分裂象更为常见。细胞质通常为轻度嗜酸性，少数情况下可见较多透明细胞。与高分化癌相比，产生的黏液有所减少，而且导管内原位成分也更为少见。
肿瘤的边缘，特别是在侵犯胰周组织处，常见局灶腺体分化不良或不规则。
低分化导管癌
密集排列的，形状不规则的小腺体、实性癌细胞巢或是条索结构及单个细胞混合构成。
促纤维增生反应不明显。
局灶可见坏死和出血。
腺样结构和成片实性细胞巢中的肿瘤细胞多形性明显(偶可见鳞状或梭形细胞分化),
黏液减少或没有黏液产生，
核分裂多见。
与分化好的癌相比，导管内蔓延较少见，神经、淋巴管和血管侵犯基本持平。
许多导管腺癌阻塞主胰管，导致上游阻塞性慢性胰腺炎，完全阻塞导致上游导管明显扩张，胰腺实质萎缩，残存胰岛聚集，类似神经内分泌肿瘤。与酗酒引起的慢性胰腺炎相比，这种阻塞性胰腺炎通常没有导管内的钙化。
分级
导管腺癌分级依据组织细胞学特点和核分裂活性(参见表12.01)。如肿瘤内出现异源性分化，如分化程度不同，核分裂数不同，应以高级别分化和活性为准。仅有少许成分(不到癌的一半)是低级别也遵循这个标准。采用该分级系统，组织学分级与预后相关。
免疫组化
还没有免疫组化标记物能鉴别胰腺导管腺癌和反应性腺体，也没有任何免疫组化标记物能鉴别胰腺导管腺癌和其他部位的产粘液腺癌，特别是胆管腺癌，虽然有时某些标记物可能会有用处。
导管腺癌与正常导管上皮表达的细胞角蛋白组合相同，即CK7、8、18和19。>50%的癌还会表达CK4,但通常CK20是阴性的，或者不如CK7表达广。
既然非导管类型的胰腺肿瘤(腺泡癌和内分泌肿瘤，CK8、18和19)以及肠道癌(CK8、18、19和20)的常见角蛋白类型与导管癌的角蛋白类型有所不同，就可以根据它们的角蛋白型别进行鉴别诊断。
大多数导管腺癌表达MUC1、MUC3、MUC4和MUC5/6(但没有MUC2),也表达肿瘤糖蛋白抗原，如CEA、B72.3、CA125及CA19-9。这些标记物一定程度上在正常胰腺导管上皮也可表达，特别是有慢性胰腺炎时。
导管腺癌通常是波形蛋白(vimentin)阴性的。除了极少的例外情况(如混合导管-内分泌癌),
诸如突触素(Syn)、嗜铬素(Cga)之类的内分泌标记物的标记结果也是阴性的，但它们也可能含有一些散在的、紧邻肿瘤细胞(可能是非肿瘤性)的内分泌细胞，尤其是在分化非常好的癌中。
它们的胰酶标记结果，如胰蛋白酶、糜蛋白酶，和脂肪酶一般都是阴性的。
SMAD4/DPC4在55%的癌中表达缺失，p53大部分病例都可检测到。
胰腺癌过度表达的生长因子和黏附分子包括表皮生长因子(EGF)及其受体(EGRF)、ERBB2(c-erbB-2)、转化生长因子α和β、血管内皮生长因子及其受体、金属硫蛋白、CD44v6等。
膜阳性的标记物通常见于E-cadher-in,分化差的癌常不表达。其他常见的标记物包括内皮素、前列腺干细胞抗原、Claudins4和18、annexin A8、ADAM9、KOC、S100A4、S100A6、SI00P等。
组织学亚型
各种亚型有独特的临床或预后特点，
包括腺鳞癌、
胶样癌(粘液性非囊性癌)、
肝样癌、
髓样癌、
印戒细胞癌、
未分化癌和
伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌。
组织学亚型不包括有泡沫细胞、透明细胞和大导管特点的导管腺癌，因为这些特点没有预后差异，并且在经典导管腺癌中常可见到。
鉴别诊断
慢性胰腺炎
导管腺癌最重要的鉴别诊断是慢性胰腺炎。酒精或梗阻导致的慢性胰腺炎大体累及胰腺范围比腺癌弥漫，导管扩张，有结石。胰腺炎时质地较韧，而胰腺癌的质地有沙砾感。
自身免疫性胰腺炎不同，临床和大体表现都很类似胰腺癌，大体可见孤上的结节，导管扩张不常见。显微镜下，自身免疫性胰腺炎时胰腺导管周围围绕着席纹状炎性纤维间质，其中有丰富的浆细胞，梗阻性静脉炎，这些特点在活检标本中不明显，但在切除的胰腺标本中显著。表达IgG4的浆细胞(>10-50/HPF)数量增多，与血清中IgG4升高一样，都是自身免疫性胰腺炎的典型特点。
显微镜下的发现包括腺体的位置、质地和细胞学特点，有助于鉴别腺癌和增生活跃的腺体。非肿瘤的胰腺导管腺体有分叶结构，慢性胰腺炎时这种结构保留，扩张的导管为中心，成簇的小导管和萎缩的腺泡围绕在周围。腺癌时腺体排列杂乱，缺乏极向，
十二指肠肌层及粘膜下层内或紧邻肌性血管周围出现腺体高度提示腺癌。只有在最严重的萎缩性胰腺炎时，才会出现萎缩的胰腺组织紧邻良性腺体和血管的情况。
发现神经及血管浸润基本就可以诊断为癌。腹膜上很少能发现腺体，良性病变中不会出现真性血管浸润。
另一有效线索是脂肪组织中出现“裸露”腺体—单个腺体周围无纤维性间质，直接接触脂肪组织—腺体形状不规则，出现管腔内坏死，腺体上皮不完整。单个腺体内核大小比例达到4:1倾向于诊断腺癌。核分裂像，特别是不典型核分裂，及明显的核仁，都可帮助诊断。
其他提示腺癌的线索还有管腔内见坏死，纤维间质增生(与慢性胰腺炎致密透明的纤维不同)。
胰腺上皮内瘤变(PanIN)
PanIN与浸润性癌的区别主要看腺体形状及定位不同。根据细胞学特点鉴别高级别PanIN
(PanIN3)与浸润性癌困难。缺乏浸润性癌的情况下，遇到PanIN3的情况是及其少见的，特别是胰腺有包块时。
反应性增生的腺体和低级别PanIN均不表达肿瘤相关糖蛋白(CEA,B72.3,CA125),p53,间皮素，claudin4,S100A4或14-3-3σ。以上标记物任何一个阳性表达均倾向于诊断腺癌，尽管它们敏感性差异较大。SMAD4不表达而紧邻的正常细胞阳性强烈支持癌的诊断，但是这种情况仅在不到一半的导管腺癌中可以见到。
癌前病变
已知的癌前病变(IPMN和MCN)有浸润性癌时，大体显示实性包块。浸润性癌和这些囊性肿瘤(IPMN和MCN)结合影像学临床特点及病理表现，鉴别诊断没有问题，当然一些浸润性癌可以形成大的扩张的浸润性腺体，类似囊性肿瘤，但大体上通常无囊形成，这些囊形状不规则，与胰腺导管无交通，周围有促纤维间质反应，缺乏上皮周“卵巢样”间质。
神经内分泌肿瘤
分化差的导管腺癌类似分化好的神经内分泌肿瘤，特别是多形性核神经内分泌肿瘤。间质硬化(不是促纤维间质反应),神经内分泌分化的核的特点，器官样结构缺乏核分裂均提示要考虑神经内分泌肿瘤，
免疫组化标记CgA和突触素帮助诊断。慢性胰腺炎腺泡成分完全萎缩时，非肿瘤性胰岛在纤维间质中形成假浸润的假象，类似腺癌。细胞核温和，而且在困难病例时，免疫组化也可帮助鉴别。
胰外转移腺癌
胰外腺癌转移到胰腺而看起来像胰腺原发癌并不少见，而且现在没有胰腺特异性免疫组化标记物可以证明胰腺来源，
常见的导管腺癌免疫组化标记物有CK7,CK19,CEA,B72.3,CK20局灶阳性或阴性，CDX2,TTF1和激素受体阴性。这样的免疫组化标记与上消化道、胆管树、胆囊、部分肺及乳腺癌相同，标记SMAD4蛋白有帮助，胰腺浸润性导管癌不表达率55%,但胰胆管树外原发的腺癌很少阴性表达。
