生产管理是药品质量形成的关键环节，是持续稳定输出高质量药品的基础。GMP生产管理相关条款中的落脚点都是防污染、防差错，其中风险管理及过程控制是防污染、防差错主要的手段及措施。本期推文将重点从生物制药制剂生产工艺特性、无菌制剂生产管理及无菌控制等几个方面来介绍GMP体系下生物制药的制剂生产管理。
生物制药制剂生产工艺特性及无菌控制
生物制药单抗制品本身的性质复杂，需从产品质量属性出发，基于风险建立健全的工艺控制要求，以稳定、一致地生产出符合安全性、有效性要求的产品。
单抗制品制剂生产工艺流程示意图
生物制药中制剂生产工艺解冻方式、配液搅拌方式、温度控制、内毒素控制因素等可能影响生物制剂产品质量控制标准及要求，由于这些大而复杂的分子固有的不稳定性，使其生产具有挑战性。另外，生物制品的冻干要求都是要保持产品的活性，因此对冻干工艺要求严格，预冻温度、速率、时间等的控制都很重要。对于制剂生产灌装，因蛋白分子的聚集及剪切力的影响，蠕动泵已成为大多数生物制剂灌装过程的标准，出色的液体灌装精度和稳定性，自动化程度高，在配件更换和维护方面减少了人为干涉，低剪切力特性能够极大的保护生物制品不被破坏。使用蠕动泵进行灌装，液体只接触泵管，泵体和液体不会产生交叉污染的风险，通过更换泵管即可输送不同液体。
生物制药一般以无菌制剂水针和冻干制剂为主，与非无菌产品相比，无菌产品的关键质量属性通常还包括无菌、热原/细菌内毒素、微粒等指标，产品的无菌得不到保障或热原/细菌内毒素、微粒超标，很可能会对患者带来危害。在生物制药生产中，微生物污染通常是最大的总体风险。在生产保持时间内影响微生物繁殖风险的主要因素是过程中材料的促生长特性，初始生物负荷水平和储存条件。通常，当对特定制造地点执行风险排名时，很少观察到微生物失效事件，并且无菌检测有一定的局限性，因此，无菌产品的生产管控尤为重要。
各国药品生产质量管理规范（GMP）的提出均涉及一个共同的目标“最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品”。而为了满足这一目标，“污染控制措施”是一个核心要素，新CCS的提出，旨在将污染控制向着整体分析的方向转变，避免单独污染控制措施之间的风险疏漏或单独污染控制措施的过度执行，也可有效的推动持续改进和/或改正。
生物制药制剂生产GMP管理及质量控制要点举例
GMP生产管理相关条款是对药企进行有效监管的形式之一，其目的在于进一步加强对药品生产企业的监管力度，强化安全风险防控，巩固药品GMP再认证成果，进一步提高药品生产质量管理水平，消除药品质量安全隐患，确保药品质量安全。
工序 要素 | 制剂生产 | |
工艺 控制 | 生产 | ●关注原液冻融的产品稳定性风险； ●关注pH条件、蛋白浓度、辅料浓度，设备剪切力等因素对蛋白聚合体、微粒等质量属性影响的风险； |
污染 控制 | 微生物/细菌内毒素 | ●关注因单抗制品更易促进微生物生长、繁殖带来的无菌控制要求； |
微粒 | ●关注单抗制品生产中引入外源性微粒的风险； ●关注单抗制品产品产生的内源性微粒对产品质量的影响； | |
(单抗制品制剂生产质量整体控制要素)
① 人是洁净区环境的最大污染源， 因为人员几乎涉及到所有的生产步骤，人员的活动量将直接影响整个洁净区的环境质量，在无菌室由操作人员引起的污染将达到总污染原因的 95% 。应当对人员进行微生物知识、无菌更衣、无菌操作、取样等有关培训，设计并建立洁净区人员卫生、行为规范和人员资质确认程序。尽可能采用物理屏障手段，减少人员手工操作程序及步骤，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。
② 单抗制品原材料及辅料特殊关注点主要包括：动物源性物料风险、工艺特殊添加物去除能力、微生物(细菌、真菌)/支原体/病毒及细菌内毒素污染风险等。单抗生产用耗材特殊关注点主要包括：工艺匹配性、相容性、外来污染控制、完整性控制等。
③ 培训是提高药品生产企业人员素质的有效手段，人员素质的不断提高是保证药品质量的基础。应对员工开展各类培训， 对不同员工所在岗位需要掌握的知识和技能进行针对性培训， 对培训效果进行考核。保障员工掌握本岗位的基本理论知识、 操作规程和实际操作技能。按照批准的工艺规程和标准操作规程进行操作，确保生产的持续稳定。
④ 制药生产过程中，由于设备比较多，表面也可能存在污染源，应明确设备的清洁和消毒方式(手工或在线)并制定书面的清洁消毒规程，规定每一台设备的清洁消毒程序，明确清洁和消毒使用的清洁剂和消毒剂以及清洁消毒周期。生产设备或系统应尽可能采用密闭系统，其构设计、组装、清洁消毒和存放均应考虑降低生物膜形成的风险，避免给生产带来负面影响。通常每天生产结束后应进行清理，将设备表面、操作间清理干净；换品种、批号时应进行彻底的清场；连续生产规定的时间（一般三天）后，也应进行彻底清场；长时间的生产间隔后，再次开始生产之前也应进行清场。
⑤ 生产车间必须是符合 GMP要求的洁净厂房, 如果厂房密封性不够、车间布局不合理、厂房清洁消毒不彻底都可能引起微生物对环境的污染，进而造成污染产品的风险。各种不同的操作在不同的洁净区内进行, 例如发酵和粗纯应该在十万级区进行, 精纯在万级区域内进行, 制剂、分装须在百级间或层流罩下进行操作。对于任何非封闭系统的操作, 均应采取无菌操作方式, 如果系统自动化程度较高, 可遥控操作或较少手工操作。为防止尘埃的产生和扩散，洁净区与非洁净区之间，不同洁净区之间应保持正压控制，产尘房间应保持相对负压。产尘操作间(如干燥、产品取样、称量、混合等生产操作间)应保持相对负压，并采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。
药品质量关系到民生的健康和安全，生物制剂制药生产的工艺工程系统，涉及到人、机、料、法、环等众多环节。任何一个环节的疏忽，都有可能会对药品质量产生影响。因此，严格按照GMP的要求至关重要，不仅要制定和执行相关的规章制度及措施以保证药品的质量，还应该运用质量源于设计的理念，系统的识别出所有生产关键方面并遵循同样的原则进行管理，从而实现企业高质量药品的稳定持续制造。
2024年11月21日药品生产现场管理及常见缺陷问题分析，线上送回放！
各有关单位
在企业进行FDA认证、欧盟认证和中国认证过程中，越来越多的检查员开始重视生产现场的GMP符合性检查，为此特举办“药品生产现场管理及常见缺陷问题分析”专题会议，从规范药品生产全过程进行质量控制的环节设计，以实际检查案例为出发点，以如何提高药品生产过程控制相关的现场管理以及生产过程中的关键控制及缺陷分析，降低药品生产过程中混淆、差错等风险为主讲内容。特邀各单位积极选派人员参加。
会议安排
会议地点：腾讯会议线上直播
会议时间：2024年11月21日
主讲老师
王彦忠 国内GMP专家，多年来一直在知名外企工作，参加原国家食品药品监督管理总局组织《10版GMP疑难问题解答》、《质量受权人培训教材》等书籍的编写，主编验证章节。多次为GMP检查员和制药企业培训和提供审计。
参会对象：
药品生产企业质量管理人员；生产部门负责人、车间主任及有关技术人员；厂房、设施、设备工程技术人员等。
会议内容
09:00-10:30主题一：国内外官方检查和审计中生产过程相关缺陷分析
1、设备部分常见问题及缺陷分析
2、生产公用工程系统常见问题及缺陷分析
3、生产工艺部分常见问题及缺陷分析
4、生产物料管理常见问题及缺陷分析
5、生产系统人员管理常见问题及缺陷分析
6、环境监控常见问题及缺陷分析
7、生产过程控制及在线监测常见问题及缺陷分析
10:30-12:00 主题二：生产过程中的清洁、环境监控和取样
1、清洁、消毒、灭菌和无菌概念
2、静态测试、动态监测和连续监测的实施
3、沉降菌监测时间如何确定
4、动态监测的实施
13:30-15:00 主题三：生产设备的管理要求
1、生产设备的校验管理
① 法规对于计量管理的要求
② 计量管理相关的定义和分类
③ 符合GMP要求的计量系统日常管理方法
2、设备预防维护保养要求
15:00-16:30 主题四：批记录设计要点与解析
1、批生产记录设计要点说明
① 法规对批生产记录的内容要求
② 生产记录控制范围和管理要点
③ 批记录如何体现产品生产过程控制要求
④ 批记录的编制与管理
2、批记录中常见错误
扫描二维码报名咨询小草老师，备注：药品生产现场
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