原料药作为市售药品的活性物质，其质量直接关系到市售药品的有效性和安全性，和人民群众的生命健康息息相关。原料药生产车间作为药品生产企业的物料集散地、设备设施所在地、生产工艺执行地、管理规定实施地、质量监管目的地、最终销售产品生产地、人员素质体现地，最能直观地反映整个企业GMP执行情况和管理水平的高低，决定着最终产品的质量。
随着中国新版GMP的全面实施，我国的药品生产GMP管理水平与欧美发达国家的cGMP水平已接轨，但在GMP管理细节方面还存在诸多不足或需要进一步完善的地方。本文将根据本人在原料药生产企业多年的工作经验和对cGMP的认识，从物料和设备两个方面谈谈我国原料药生产车间在GMP管理细节方面容易出现的问题，以供即将接受GMP现场检查的原料药生产企业参考。
一、物料的管理细节
物料的管理贯穿原料药生产的始终，是生产车间GMP管理的纲领。
物料的称重和量取装置必须具有与使用目的相适应的精度和量程，比如一个车间每天都会一次性使用20升以上的溶剂，而该车间每天都通过2升的量筒若干次地量取来满足生产的需要，那么这样的配置就是不可取的，也是不可信的。
物料的分装、转运是最容易发生差错、混淆或污染的环节，因此必须要有适当的分装、转运容器，并且严格做到标识清楚，粘贴牢固，物料标识至少应标明物料的名称或代码、批号或流水号、重量或数量、复验期或有效期等信息。在此，需要特别强调的是从库房分零领取物料时注明复验期和有效期的重要性，一般来说，车间从库房领取的物料是允许暂存一段时间的，车间人员从库房领取物料时可以保证物料是在复验期和有效期内的，但也可能该批物料临近复验期和有效期，如果不在转运容器的物料标识上注明复验期和有效期，极有可能导致车间操作人员在使用时物料已经超出复验期和有效期，这是车间物料管理极易疏漏的一点。
物料的定置管理是杜绝差错、防止混淆、避免污染和交叉污染的重要手段。无论是原辅料、中间产品或包装材料，都应在车间有相对固定、能满足存放容量需要的存放区域，做到定置存放，并配有相应的使用台账，做到物料的来龙去脉可追踪，同时，存放区域应有相配套的温、湿度控制设施并有记录。
回收套用物料最好用不同的状态标志与其他物料相区别，并明显标示出已回收套用次数，最多可回收套用次数。
有毒、有害、高活性及易燃易爆等危险物料应尽量在密闭条件下使用、运转和包装，粉末状危险物料投料时应有效避免粉末的飞散，能处理成液态进行操作的物料应尽量处理成液态。
物料的周转、存放容器或包装材料，必须考虑物料与产品的相容性，容器或包装材料必须保证不与物料发生反应、不释放物质、不具有吸附性。比如用普通的聚乙烯桶作为二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合有机溶剂的周转桶是不合适的。
二、设备的管理细节
设备是生产的基础，良好的设备状态是生产顺利进行的保障。
首先，生产设备应有完善、明显的状态标志，标明设备的性能状态、运行状态、清洁状态及工艺状态，关键设备需要有设备使用记录，用累计使用时间提示设备的使用风险。
计量器具作为关键生产设备，应明显标示最小称样量并定期对使用全量程进行校验。如一个最大称量为6000克的电子天平，日常称量在20克～4000克范围内，如果日常校验时只用标准砝码对500克和4000克两个点进行检验，则是不合适的，因为日常称量点超出了日常校验范围。因此，计量器具的日常校验点必须包含日常称量范围。
洁净室是保证药品质量的最后工序，洁净室使用的干燥空气、压缩空气或惰性气体等应设置净化装置，并定期检查净化装置的完整性，防止微粒或微生物对产品或洁净环境造成污染。比如洁净室用于高活性物质干燥的真空干燥箱，在排气口和抽气口均设置砂芯过滤器，不但可以防止真空排气时可能对产品造成的污染，还可以防止高活性物质通过真空抽出对环境造成的影响。
设备应有固定的唯一编号是GMP的最基本要求，但设备编号不醒目仍是目前原料药生产车间的通病。比如一排安装在架空操作平台的反应罐，生产车间一般都只在处于平台上的反应罐上半部分标识设备的编号，而平台下的反应罐下半部分常被忽视，这样就极易造成在操作平台下操作的人员在看不到设备编号的情况下凭直观经验操作，从而可能导致操作失误的发生。
设备防污染措施不够也是GMP认证过程经常遇到的问题。比如有考克的放空管、取样口等没有采取措施密闭，敞口容器倒置存放而不关心外表面的积尘，反应釜的加料口上方没有设置防止异物可能掉入反应釜的挡板等。
灭蝇灯是药品生产企业常用的防虫害措施之一，灭蝇灯的选择或安装不当不但不能有效杀灭虫蝇，还可能对产品造成污染。比如灭蝇灯直接面对门/窗，可能出现吸引外界虫蝇的情况；洁净室门口使用电击式灭蝇灯，虫尸被电击炸飞后可能对洁净环境或产品造成污染；在易燃易爆有机溶剂库房安装电击式灭蝇灯，可能引起然后爆炸等安全事故。
三、GMP是一个不断完善提高的动态过程
原料药生产车间的现场GMP管理细节是整个GMP体系的基石，良好的生产现场细节管理是降低最终药品质量风险的关键。因此，只要原料药生产企业克服对新版GMP的认识误区，夯实基础工作，从细节着手，坚持贯彻生产全程质量管理和风险控制，一定能够生产出安全、有效的高质量药品。
2024年11月23日-24日原料药欧美国际注册及核查，线上送回放！
各有关单位
中国加入WTO以来，制药企业对市场国际化的需求也越来越大，目前欧美发达国家出于成本与环保因素的考虑，纷纷将原料药生产基地向亚洲转移，加上高额的利润和发达的制剂技术，欧美成为2个主要的药品制剂输出地，这转而成为对原料药的巨大需求，也给中国原料药行业带来了新的发展机遇。原料药在获得欧美登记和通过现场检查后，产品不仅可取得进入欧美市场的“通行证”，而且由于FDA、EDQM和EMEA在医药界的权威性为世界各国所承认，它的批准也对企业进入整个国际市场具有举足轻重的意义。因此，加强美国FDA认证和欧盟CEP认证进一步开拓中国原料药国际市场，对国内原料药生产企业来说具有非常重要的现实意义。
会议安排
会议地点：腾讯会议线上直播
会议时间：2024年11月23日-24日
主讲老师
张老师 某知名药企注册事务负责人，十余年药品研发注册经验。熟悉中、美、欧、亚太等地注册事务，对不同类别药品及地区的监管要求、研发策略、注册策略和管理有较深的理解和实操经验。主导及参与多个治疗领域进口药品和国产药品的临床前注册、上市后维护等工作。
会议内容
一、国外原料药注册梳理
1、美欧日和部分金砖国家、东南亚国家原料药注册路径解析
2、美国DMF制度注册流程详解及要点解析
3、欧洲CEP证书申请详解及要点解析
4、EDMF/ASMF文件编制的详解
5、欧洲原料药注册不同申请程序的选择原则和异同分析
二、美国DMF的完整性评估（CA审评）的重点及案例解析
1、美国DMF文件的编写要点解析
（1）CTD格式的介绍
（2）M1编写详解及案例分析
（3）M2专家报告详解及案例分析
（4）M3文件的编写详解及案例分析
（5）eCTD文件申报详解及案例分析
2、美国DMF的完整性评估的法规解读和重点问题案例分析
（1）起始物料相关的法规解读及案例分析
（2）物料质量标准和检验报告的法规解读及案例分析
（3）分析方法验证的法规解读及案例分析
（4）杂质研究的法规解读及案例分析
（5）稳定性试验的法规解读及案例分析
3、中国企业注册美国DMF的注意事项和经验分享
三、欧洲CEP证书编写详解及发补缺陷案例分析
1、欧洲CEP证书编写详解
（1）申请表M1的编写详解
（2）专家报告M2详解
（3）正文M3详解及特殊要求分析
2、欧盟原料药CEP高频缺陷案例解析及应对实施策略
（1）起始物料选择相关缺陷及解决策略
（2）中间体杂质及残留问题缺陷及解决策略
（3）工艺描述问题缺陷及解决策略
（4）包装材料问题缺陷及解决策略
（5）杂质讨论问题缺陷及解决策略
（6）基因毒性杂质问题缺陷及解决策略
（7）残留溶剂问题缺陷及解决策略
（8）元素杂质分析问题缺陷及解决策略
（9）内包材标准问题缺陷及解决策略
3、中国企业登记CEP的注意事项和经验分享
四、欧美原料药现场核查策略解析
1、美国FDA和欧盟现场检查流程及与中国GMP认证的异同分析
2、FDA和欧盟现场检查重点及缺陷案例分析
（1）对于质量管理保证系统现场检查重点及缺陷案例分析
（2）对于QC系统现场检查重点及缺陷案例分析
（3）对于设施与设备体系检查重点及缺陷案例分析
（4）对于生产管理体系检查重点及缺陷案例分析
（5）对于物料和包装系统现场检查重点及缺陷案例分析
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