良好的精神心态可以抵抗痴呆

学术 2024-08-23 20:47 上海

今天，我跟大家探讨这样一个话题：心理和精神状态与失智的风险。我们探讨一下这背后一个关键的亚细胞结构或者细胞器的，它叫线粒体。它是我们的一个能量供应的power house，像一个小发电机一样。

首先看，这是2010年发表在《精神病学杂志》的文章。它是以生活目标为一个指标看和失智（老年痴呆是其中一种）的关系。

▲人生目标，设了10个问题让他回答：5个是目标明确的，还有5个是目标低下的。都用1-5分来衡量，0或1是代表是低下，5是代表分数比较高。这10个问题，包括了就是当我想到过去所做的和我希望未来做的事情的时候，感觉非常美好——有和没有，两个极端就变成了一个1分和5分。标红的5个问题是代表有生活目标。另外5个代表生活目标是不明确的。当这10个问题混在一起，让个体去回答的时候，1到5分进行打分，5分是最高，把它全都加在一起或者平均，就变成了一个人生活目标的指数。在这个研究中间，平均这个人群是3.6分。

▲把目标感最高的10%的人群和最低的10%进行一个比较。在6年中间，发生失智的状态有显著性差异。黑的代表生活目标非常明确的那10%，空心的代表生活目标最低的那10%的人群。他们之间有非常大的差距，基本上风险有一倍的空间。所以，有没有目标，或者目标非常明确和目标完全没有的这批人去比较的话，在六年之后，发生失智的风险差2倍，风险系数是2以上。

▲有没有生活目标不单和失智的发生风险相关，和死亡的风险也是相关的。同样也是最上面的10%和最下面的10%去比较，死亡风险也增加了，相差57%。▼

那我们再看社会交往的圈子或者网络（social network）。这个network用了几个方面去衡量，包括婚姻状况、生活有没有什么安排、有没有小孩、有没有非常亲近的朋友或者亲戚，就是Social ties，社会上相关联的关系。如果是有和没有去比较，3年以后发生失智的风险是多少呢？▼

如果以结婚作为1的话，没结婚的人群就是1.8；如果是丧偶，就1.6的风险。换句话说，如果你是单身没有结婚，你失智的风险总体上增加80%。当然，在这讲的是比较良好的婚姻，我看过一个数据，如果是婚姻不幸福的话，实际上死亡风险和失智的风险是高的。还有就是，你丧偶或者离婚的，也增加了60%的风险。▼

▲我生活有很好的安排，或者说有人作我的伙伴或助手，或者一个伴儿，有是1，没有是1.6的风险，增加60%的风险。如果有一个小孩或者有几个小孩，是1.2的风险。亲近的朋友，就是你有比较亲近的朋友如果作为1的话，没有就是2.2的风险系数，就是增加了20%的失智风险。

▲如果把上述几方面综合起来作为一个社会交往的network的话，那交往非常好的这个人群，作为1的话，中等的失智风险往上上升，非常少的这样子圈子的人，我们可以看到，是一个抬头的现象。如果是一个没有社会交往的圈子，刚才讲的这4个因素都没有，你可以看到风险是显著增高的，最高。

▲另外一个指标，就是孤独。如果孤独会造成什么影响呢？排除了各种影响因素，建立了4个模型：如果是孤独的话，风险最高可以增加2倍，就是风险系数是2.10。如果再做一些标化，它就是1.84，也就是说起码增加了0.84的风险。这是把可能以前有抑郁、焦虑这种精神症状的因素都匹配好，可以看到的是仍有84%的风险。▼

如果把孤独和他们死去了以后做的脑解剖去看，特别是阿尔兹海默病这一类的病理变化，可以看到孤独指数和几个病理变化是完全匹配的。这些系数它是一个趋势相匹配的，换句话说，孤独不单单可以造成失智的临床症状，它还和失智特别是阿尔兹海默症表现出来的解剖病理变化是相匹配的。▼

再看看性格和失智发生的风险是什么样的关系？这篇文章是对1,600人以上的大规模荟萃分析进行了一个总结，同时它观察的时间是1到20年，就是大人群、长时间的观察。▼

荟萃分析发现了几个现象：打星号的代表有显著性差异，而打十字的可能差异更加显著。这几条我们关注一下：如果是神经质，就这个人非常的敏感，容易跳起来、暴躁的这种神经质个性的人，失智或者阿尔兹海默病的风险增加37%，显著增加。如果是一个有责任心的人，他的风险是0.69，也就降低了31%。如果焦虑，增加了34%。还有，非常易怒、不友好、很敌意的这种性格增加了33%。有抑郁表现增加了34%。如果总有一些新的idea，风险降低了24%。如果有进取心，愿意有完成任务的决心，降低了30%。非常规律的生活，一切都非常有秩序的安排自己的生活和工作，降低26%。有责任感，降低25%。自律可能是最明显的降低，它是0.68，降低32%。▼

所以，个性也和失智有显著的相关性。我们可以对照这张表去反思一下。

大规模长期队列研究观察，发现了生活目标有/没有是和失智相关联的，甚至和死亡风险相关联的；有/没有社会交往也是和失智相关联；孤独本身是和失智相关联的；个性也是和失智发生的风险相关联的。

▲这个图更加形象，神经质是一个很重要的风险因素。

▲还有就是良知和责任感、对社会的责任感，可以看到的是同情心如果是高的话，风险是低的，如果是责任感低的话，可以看到风险是显著增高的。

▲那背后的原因是什么？2024年刚刚发表的一篇文章，就倒过来做了一个研究来寻找这些精神心理状态和失智相关联，到底背后的原因可能是什么？他同样是做了一个调查。这是研究方法，研究了十年，在10年前就每年对一个老年人群进行测试，特别是看他的社会圈子、社会活动、生活目标、视野和幸福感。有正向的精神状态，还有负面的精神状态。▼

直到追踪这个人群到死，这些老人死了以后，把自己的遗体捐献出来做了大脑的病理研究。研究了一系列的细胞表现，其中就发现线粒体，就是我们细胞里边除了精子以外都的供应能量的电站，它叫power house，决定着多细胞生命能维持下来的一个关键的细胞器。

研究者用400个解剖标本做了一系列的研究，一个是线粒体代谢的研究，就是它在产生能量过程中相关的一系列的complex，酶，还有就是蛋白组学、转录组学（RNA sequence，简称RNAseq），在这里边去寻找不同精神和心理状态的老人，他们有部分人失智了，有部分人没失智，相关性看的非常明显。在这种情况下，到底出现了什么样的变化？

▲研究发现，线粒体的功能，在不同的精神和心理状态下，正向的和反向的这两个人群，在能量代谢这一块，两个曲线是显著性的差异，一系列的指标，它们之间是反向的状态。再一个就是维护线粒体正常功能的（housekeeping），这一系列的，包括线粒体自己的DNA，自己的物质含量，它们相关性也是有一些指标是相反的，比如说这里边内容物的含量，两个是完全相反的，一个是增高的，一个是降低的。

▲再看蛋白组学，几个酶的体系之间也有显著性的差异。不管是代谢酶的水平、蛋白水平，还是RNA水平，都有显著性的差异。如果用一个曲线来代表的话，可以看到，随着这个分数的不同，正向的精神心理状态和负向的精神心理状态，蛋白组学有非常明确的相关性，这个蛋白组学，特别是蛋白的丰度，如果以0代表正常的状态，如果我是负面的，它的丰度就在这个区间，如果是正面的是在这个区间，可以看到的是多少呢？是18%-25%的差异。

▲再看转录组学（RNAseq），也看到了显著性的差异，红色代表正向的，绿色代表负面的，可以看到显著性的转录组学差异。在整个的组学中间，变化最大的不是神经元细胞，而是胶质细胞。这个到底为什么我们也没有办法现在去解释，但是胶质细胞，它是一个支持神经元工作的，同时也是一个炎症的来源的细胞之一，所以是需要进一步研究的。

两种不同的精神心理状态，在10年之后，我们发现这种病理的变化，特别是亚细胞结构的线粒体，出现了显著性的差异。同时也解释了刚才那几个研究发现的现象——精神心理的状态，包括了个人的生活目标、社会交往的程度、个性、幸福感，是和失智相关的。而在这背后的一个很重要的原因，就是它造成了不同的精神状态，长期持续，造成了神经细胞里边，线粒体出现了功能的变化。特别是那种负面影响的，它的蛋白丰度是低的，它的RNA表现又是高的，整个能量代谢的能力，供应能量的能力是下降的。而这几个能力的下降，和很多器官的失功能或者功能障碍是相关的。

有研究已经证明了，焦虑可以影响RNA的功能，线粒体的能量供应功能是也可以受到影响的。

▲这篇文章实际上就给我们提供了一个直接的证据。如果说刚才是一个现象，是生理和精神状态会影响失智风险，那我们刚才发现了老年人群，不同的心理和精神的状态，可以影响神经细胞里的线粒体。那现在动物试验直接证明，这样因果关系，就是社会地位低下的大鼠小鼠，处于焦虑状态，检查它们线粒体，可以看到能量供应能力是有显著性差异的。同时给予一个NA——在线粒体里代谢里面的一个化学物质，是可以恢复部分的功能，虽然不能完全恢复这个功能。

现在社会上流行吃这个NA，确实在动物试验上，发现了这样的一个趋势，但在人体上是不是有效，现在还没有证据，但是它是线粒体里边能量供应链的一个物质。

那在这中间，我们发现了现象，倒推它的原因，又从因果的动物试验上，看到了这样一个非常有意思的成果，就是我们的精神心理社会状态，和失智的发生风险相关联。

▲下面我跟大家介绍一下什么是线粒体。线粒体怎么来的呢？它实际上可以追溯到20多亿或者30多亿年前。地球的寿命大约是45亿年，在三十七八亿年前的时候，出现了生命的现象。最早，整个海洋就像一个大细胞，各种各样的生命的现象互相协作，融合一起。它的起源最早是在大西洋，有热的烟囱，大阳底下，适合生命的孕育和所有生命所需要的这些基本物质，比如说那些碱基合成就有这个来源了。

生命，就是可以基本不走样的复制，而且可以传代。这个时候再进一步，就形成了一个一个的、最原始的细胞。这些细胞可能开始没有细胞核，生长以后，出现了细胞核。一个细胞，把另外一个细胞很巧合的吞噬了，这样，一个细胞在另外一个细胞里边寄生了，它就主要来供应这个宿主细胞的能量，它可以有氧代谢的能力。我们的能量来源，主要有几方面，一个是葡萄糖，一个是脂肪，当然还有其他一些不重要的物质。在这个过程中间，最重要的就是能量的供应，会利用氧代谢，就是三羧酸循环。最原始的动物依赖于糖酵解，当然了植物会有利用阳光，它有叶绿素，有光合作用，那是另外的一个话题。解决能量的供应，才可能让细胞之间达成合作，变成一个机体，有足够的能源供应，让我们形成一个复杂的生命。那这个传代，后来变成了有性繁殖的时候，为了避免传代出现严重的错误，就有雌性和雄性了，雌性和雄性的也就是父亲和母亲各贡献50%的这样子的一个基因遗传物质结合在一起，它就可以去有一个子代，我们说的形成了一个受精卵，这个时候，它是可以避免严重的遗传错误的——近亲之间的遗传错误。

受精卵，由精子和卵子结合，卵子来自雌性母亲，卵在我们人类是23个染色体，而精子也携带着23个染色体。它们结合在一起变成了23对，46条染色体，在子宫里着床以后，就形成了胚胎，最后形成机体。但是精子游的非常快，它可以产生上亿个，最后去结合成受精卵，它游的非常快，靠的是无氧代谢，它里边没有线粒体。而卵子里边是有线粒体，这个受精卵的线粒体是从母亲处得来的。

20世纪80年代初，科学家利用线粒体的DNA来研究，它是一个生命，它携带着1,000多个基因，是可以合成蛋白的，那这个基因去研究，就可以研究它的这种微小的变异，就可以追踪到母系这条线。

比如我，做过基因研究，我的线粒体来自母亲，可以追溯到非洲19万年前一个村庄里的一个妇女。而我的父亲，是用我的y染色体去追踪的，发现他是16万年前，在非洲的一个村庄里的。我自己的DNA里，还有2%尼安德特人的基因，非常有意思。

这个能量供应站Powerhouse决定着我们所有细胞的功能。如果这个能量house被损害了，那很多疾病就出来了。比如说渐冻人，我们叫脊髓侧索硬化症，它就是能量house出现问题，基因出现了问题。

线粒体不单单是一个产生能量的Powerhouse，它还有代谢功能，还可以有信号传导的蛋白，甚至还可以产生一些激素样的代谢物。所以它很多的功能，实际上是我们生命中不可或缺的。

如果线粒体出现了问题，它会怎么办？当它在一些严酷的环境下，它可以去把它断开叫fission，也可以融合在一起变成fusion，它也可以应环境的需要，比如说你锻炼身体。当我们的机体，我们的肌肉，发现需要更多的能量供应的时候，会增生扩增，也是可以1变2、2变4，变成更多的线粒体。比如说马拉松运动员，他的肌肉里边的线粒体，肌纤维里边的线粒体，可能是我们正常人的一倍~两倍。所以它有很强的能量供应能力。

▲线粒体的功能障碍和什么疾病有关？

· 白发，实际上99%是因为线粒体衰老，肌肉萎缩以及肌无力；

· 大脑萎缩；

· 心衰；

· 秃顶；

· 肿瘤；

· 舞蹈症；

· 精神神经系统的疾病......

焦虑可以导致线粒体损害，线粒体的功能障碍，同样可以反过来造成焦虑。

一个正常的线粒体，有几大功能，特别是能量供应的ATP供应，而且它可以产生一系列的蛋白。如果它出现了问题，我们可以看到，首先它产生的这些代谢物，就可以造成我们细胞的损害，还有一个就是它要一个异常就是一个氧化应激反应，造成细胞的损害，特别是在神经细胞，我在这特别重点讲的就是我们中枢神经细胞。

可以看到，精神的疾病可以产生这么多，都和线粒体的功能受损有关，包括了癫痫，包括了中风，包括了失明、脑肿瘤、发育障碍，阿尔兹海默病、帕金森氏病，还有舞蹈病，还有渐冻症，都是和线粒体的受损或功能障碍相关的。

痛苦和压力，和精神疾病的相关性，实际上来自于线粒体的功能障碍，而线粒体的功能障碍又可以导致更多的痛苦和压力，它是一个相互的关系。阿尔兹海默病也是这样，阿尔兹海默现在发现和线粒体相关的这一系列的蛋白表达水平，出现了问题。还有帕金森氏病，可以看到线粒体都变小，出现了碎片，出现了严重的分裂。酒精性的脂肪肝，也是损害线粒体。

我再跟大家来过这几个因素：缺血再灌注损伤。我过去做移植外科的，器官移植的时候，我们都是要用冰冻的平衡液，高渗平衡液，去把器官里的残留的血液，全都冲出来，而且它有保护细胞的作用。但是即使这样的技术再先进，它也造成移植器官细胞的线粒体的损伤，这也是移植以后器官功能无法恢复的原因之一。

怎么样来保护线粒体的功能？这一招是非常有效的，就是锻炼。长时间的坚持一定的有氧和无氧训练，力量训练，或者高强度间歇性的训练，是可以让线粒体功能改善的。这是用小鼠做的研究，小鼠有个天性，他愿意去跑圈，那我们人为的给他让他在跑步机上跑步，跑8星期，可以看到的是，黑色的是保持静止状态的，灰色的是代表是锻炼的，跑圈的8周可以看到线粒体DNA的水平，DNA的丰度，在大脑不同的部位，都是有显著性的增高的。▼

锻炼以后，一系列的蛋白都是增加的。锻炼对骨骼肌线粒体的帮助是非常明确的。刚才我给大家举个例子，如果马拉松运动员，肌纤维里的线粒体，是我们一般人的一倍~两倍。所以基普乔格，他可以跑42公里，他肌纤维里的线粒体，是非常强大的。功能强大，数量也是非常多的，而且，他的血细胞的携氧能力也非常强，他的微循环也非常发达。这也反映到他的心肌，他有强大的心肌，其中线粒体供应能量的这种能力是非常强的，还有很大的肺活量。所以，这个体系支撑着他可以跑的很长，而且他可以去训练他的线粒体，可以非常充分的利用脂肪燃烧。

锻炼，开始消耗的叫糖原，非常快的就转化成糖了，就消耗了。这个时候，我们用身体的葡萄糖，支撑一段时间以后，就开始可以使用脂肪了。理论上我们一般人的脂肪，是可以支撑我们跑几百公里的，但是身体利用脂肪的能力是有限的。而这些运动员，长跑运动员，他可以训练线粒体的功能，强大到可以充分利用脂肪燃烧。脂肪燃烧释放的能量，比糖要多百分之七八十，所以是一个非常强的能量供应的来源。

我们有几个轴：脑垂体-肾上腺轴，这个轴非常经典，它是我们神经内分泌调节的一个轴。还有一个轴，最近比较时髦的，就是我们叫脑肠轴，发现呢我们大脑和我的肠道，有几个对话的机制，一个是我们的肠道，在益生菌的作用下，会把这些纤维分解成短链脂肪酸，这些短链脂肪酸，比如说伽马氨基丁酸，大家都知道它是一系列的我们说大脑中的我们叫神经介质，它可以让我们健康饮食，让我们更加的calm，就是说平静不会易怒。这一系列的对我们的神经精神是很有帮助的。所以说这是脑肠轴，而且呢通过迷走神经，就可以直接反馈到我们的大脑。

▲还有一个轴，现在提出来的就是肌肉-大脑轴。那为什么这么说呢？就是我们的锻炼，它会让我们的肌肉里边的线粒体更发达，它可以产生什么呢？就是我们的线粒体，也产生一系列的介导的蛋白，产生抗氧化的这样子的功能，而且它可以增加什么呢？增加我们的自己的自噬功能，清除垃圾功能，增加我们线粒体的它的一个动力学，还有就是供应能量的氧化磷酸化的功能，就是我们的锻炼，可以改善我们肌肉里的这样一系列的功能。

而这些功能，它是一个造成一个什么样的一个后果呢？就锻炼可以增加肌肉，产生这个叫鸢尾素，还有就是组织蛋白酶b，还有成纤维生长因子，乳酸，还有一系列的我们说的这样子的成为神经递质或者脑神经生长的因子，这个它是一个什么样的概念呢？就是肌肉的线粒体，产生这一系列物质以后，它过来就对大脑有益的，这些物质的生成有一个促进作用，比如说大脑生成的神经生长因子，它可以让我们的脑神经元，可以去增生，让它更健康，包括我们说，可以降低大脑内的氧化应激反应，还有这一系列大脑内的神经生长因子，它是实际上对我们人的大脑，神经元是有一个我们神经系统有保护作用，有一个让它再生的一个功能恢复。

还有一个就是氧化应激的这种反应，它可以去压制下来，这样的话呢，就让我们的大脑包括了几个因素，一个就是微循环的我们这种小血管的它的一个再生功能增加，还有我们的神经元的适应，它的重塑功能增加，最后是一个什么呢？是保护了我们认知能力，还有就是我们的神经，他的一个神经元的，一个功能的保护。所以这就形成了一个锻炼，可以让肌肉大脑轴它就启动了，刚才我讲的小鼠试验是锻炼的时候，它是可以让大脑中间的线粒体直接受益的。

那我们说锻炼通过增加肌肉，它的线粒体的功能，同时有大量的这些有益的有益于保护大脑神经元和刺激促进大脑神经元再生的这些因子进入到大脑以后，我们可以看到，它就可以起到一个我们神经元的重塑功能和它的一个功能保护这样子的一个整个的机制就启动，非常的有意思。同时我们可以看到，不单单是对我们的大脑它的保护，对抗肿瘤，刚才讲的那一系列的甚至是头发变白这个速度，还有我们衰老都可以延缓的，这个衰老的延缓，它和线粒体也相关的。

▲最后跟大家讲的，就是我们要防止损害线粒体的这些因素，要防止它，这些因素我们不能改变的，就是我们的遗传因素。但是有很多是我们可以避免的，比如说很多重金属，比如说铅呀，比如说我们的这个这个砷呐，这些重金属它都损害我们的细胞内的线粒体的。还有就是这些高分子的化学污染物要避免，比如说工业的排废，比如说一些矿场，在空中飘的这些微粒。还有我们说的很多的药物，我一会再说一些导致我们氧化的，刺激我们氧化的一些物质，还有一个重要的酒精，如果过度饮酒，它直接可以损害肝脏的线粒体，特别是通过我们一个酶的缺陷，比如说我们的这个酒精的一个代谢酶，就是乙醛脱氢酶。如果乙醛，它堆积过多，它就可以直接损害我们的线粒体。所以酒精不能过多的摄入，还有这一系列的药物，大家可以看到有一些抗生素，包括泰诺，阿司匹林，然后呢可卡因也是，这些毒品，NSAID药，还有他汀类的药。

所以我们在这呢是一个矛盾，比如说这些药是治病的，而在我们的风险和效益之间，我们需要做一个平衡，比如说他汀类的药，我们都知道，他汀类的药，其中有一个重要的不良事件，不良反应或者它的副作用，就是造成我们说的肌肉的损伤。而在肌肉的这样子的损伤，比如说横纹肌溶解，这一系列的，其中就作用在线粒体，它是因素之一。

小结：

今天跟大家介绍了，精神心理社会的这种状态，和失智之间的关系。大量的研究显示，低生活目标、孤独、低社会交往、神经质的性格、良知的低下、焦虑这一系列的，是增加失智风险的。我们来完善我们的性格，完善我们的状态，其实是可能的，比如说我们要生活更有目标，要更能容忍别人，要更有责任感，我们要更加自律，这一系列是可以降低失智的风险的。所以它是一个双向的，这个是要靠我们自己，去不断的改善的，就是生活目标树立起来，我们加强比较好的社会交往，我们要大度一些，不要对所有的事情马上就是跳起来，那么神经质，还有就是提高责任心，同时要自律，这是我们可以去做到的。

这些现象背后是什么原因呢？现在发现这一系列的，我们的精神和心理的一个状态，不良的状态，它是损伤了DNA的功能以及损伤了DNA的结构，我们看它的蛋白丰度都是降低的，我们说的RNA，这种转录组学也出现了变化，特别是它能量代谢的这一系列的酶，出现了一个低水平这么一个状态。同时我们也发现，动物试验也证明了这一点，就是社会地位低下造成的这种焦虑，和线粒体的损害是直接相关的。所以又是一个因果关系，另一个角度，从因到果的证明，那这个研究呢，是用了我们说的老人捐献的遗体，事先调查了他的精神和社会，还有心理的这么一个状态，其中刚才包括了这几个要素，发现和线粒体的功能损害是相关的。

所以从果又到因，如果说这是一个我们说的是一个现象的话，如果是一个现象，那这就是一个倒推的果到因，这就是因到果。那线粒体的功能障碍或线粒体的这种损害，它和很多疾病相关，甚至和我们的衰老是相关的，它和我们的这个衰老，心血管疾病，糖尿病，精神的疾病，肿瘤都是和线粒体的功能，它的一个变化相关的。那我们必须重视起来，要保护我们的线粒体，同时要加强它的功能，怎么办，锻炼是一个非常重要的一个可靠的方法。

那我们通过锻炼，他可以直接去保护和增强我们大脑神经的细胞里边的线粒体功能，它可以增强线粒体功能和线粒体的质量，同时锻炼通过加强我们的肌肉里边的线粒体的功能，可以看到的是，一系列的分泌的这些因子和蛋白，它可以让我们的大脑神经元出现一个再生的状态和我们的一个适应的状态，它可以保护我们大脑神经元，通过抗氧化应激。那还有一个就是我们要避免尽量的避免损伤线粒体，这里边有大量的药物，是直接损伤线粒体的，还有就是重金属污染，还有就是过量的饮酒。

线粒体是一个非常重要的细胞器，保护好它就保护好了细胞。现在抗衰老的很多研究，很多疾病的治疗把它作为了靶点，我们也期望科学家们的努力，能产生出好的结果，让我们能更加可以找到健康长寿的方法。

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