网红减肥药司美格鲁肽可能增加自杀倾向的风险：来自WHO数据库的研究

学术 2024-09-14 14:32 上海

今天，我跟大家分享这样一个话题：司美格鲁肽的不良事件和重磅药物的不二规律。我主要依据于刚刚发表的两篇文献▽，来解读这样一个医学的进展。

我们先看看整个研究的一个背景：肥胖和超重已经是导致我们癌症、心血管疾病、糖尿病的一个主要原因。肥胖影响我们的美观，导致自卑和抑郁。我们说肥胖和抑郁是一个双向互动的恶性循环。减肥成为了一个热门话题。控制饮食、锻炼这样一些手段是非常有效的，而且副作用非常小，但是能做到它非常难。因此，我们所有人都盼望着有减肥药，安全有效的减肥药出现。而减肥药的发展也成为了医药企业发展一个重要的方向，因为它有很好的社会价值和经济价值。

在以往，几乎所有的减肥药都很难避免不良事件。最近，有一个非常重要的药物被研发成功了。它就是GLP-1受体激动剂。GLP-1是我们身体里自己分泌的，也就是在小肠粘膜细胞上是可以分泌的。它可以去通过刺激胰高糖素这个受体，就GLP-1的受体来去增加胰岛素的分泌，同时降低高糖素的水平。它有一个非常重要作用，可以减缓我们吃下去东西在胃里的一个排出的时间。我们就有一种饱腹感。这种饱腹感，可以直接或间接的让我们进食减少。在这整个的机理里边，实际上它降低体重这样一个作用是不出乎意外的。但是临床试验结果出来以后，让大家非常的兴奋。经过4到8个星期的治疗，这个研究主要是治疗2型糖尿病的研究。结果学者意外的发现，或者是意料之中的发现，经过八周左右的治疗，体重就开始持续的下降。最多在48周的时候，是可以降低3到5公斤。这是一个非常显著的一个体重的降低，和对照药进行对比。

GLP-1受体的激动剂出现了以后，就成为了在医药行业里头讲的是一个百亿级的重磅产品。实际上，我们去来定义重磅的医药产品往往是以每年销售额10亿美金作为一个坎儿。如果超过10亿美金，我们就叫blockbuster，就是一个重磅的产品、重磅炸弹了。我们可以看到的是不出意外的，GLP-1的受体激动剂出现以后，就成为了一个重磅产品。除了治疗2型糖尿病以外，最重要的一个治疗适应症就是降低体重。100亿美金的销售额，下面就是一个大人群的使用。在这个大人群的使用之后，不出意料的可以看到的，就是很多罕见的不良事件表现出来了。

WHO世界卫生组织有一个非常完善的不良事件自愿报告系统。不良事件自愿报告系统的数据来源于医疗机构、厂家自己的自愿报告，还有很重要的就是使用者，包括医生和使用的人群、病人本身，他遇到了任何的不适，或者是出现了自认为和药物相关或不相关的不良反应，都可以作为风险信号上报。它的中心是在乌普萨拉，成为一个我们世界上最大的不良反应监测中心。我们国家也是WHO的成员国之一，我们也不断地贡献不良反应事件的这样子的报告。WHO这个不良事件的监测中心，目前有多少不良事件的病例报告呢？一共是2,800万例上报的不良事件。那它就给我们有一个很大的背景数据。

这2,800万例的不良事件报告，除了GLP-1受体激动剂这样一个人群之外，还包括了多种用药的人群。每一个用药的人群里边，他们都有不同的不良事件的采集和报告。每一个药品，都有很多的不良事件的报告病例。而这种病例，可以去把它的某一种不良事件的发生率计算出来。这些不良事件在这个人群所有出现不良事件作为基数，计算出来某一个不良事件的率。那我们就可以在它们之间进行一个对比。所以这个研究就是用这样的一个方法，它叫病例对照研究，case control study，就是已经发生了事件，我们来看可能相关的一些风险是什么。比如，我们盯住已经发生的一个不良事件，一类不良事件就是抑郁和自杀。我们看看在整个这个背景下都有不良事件的人群中间，报告的自杀和抑郁他们之间有什么差距，特别是我们来比较的就是GLP-1受体激动剂这一类的新药，特别是应用于减肥和2型糖尿病的这个人群，他的自杀风险和别的去比较是一个什么状态。

他主要的研究就是两个重要的产品，一个叫司美格鲁肽（Semaglutide），另外的一个叫利拉鲁肽（Liraglutide）。这两个药物，我们先看看它采集了什么样的病例呢？在司美格鲁肽里边，发现了107个人出现了不同程度的自杀的念头、自杀的行为、自残的这样子的行为，还有就是抑郁。在利拉鲁肽呢，有162人出现了这个状态。他就开始去做一系列的背景分析，这里边有男有女，我们可以看到女性比男性要多，他们都是体重处于肥胖的偏向超重和肥胖的状态，平均BMI都是32到33这么一个水平。他们超适应症使用是占30%多，大约1/3。那对于减重或者减肥这样一个应用，在司美格鲁肽是26%，在利拉格鲁肽呢，是24%。治疗糖尿病是24和20这么一个状态。所以我们可以看到，大概是这么一个分布。它的数据是涵盖了澳洲、北美、南美和欧洲，还有亚洲、非洲都覆盖了，是比较有说服力的。

在出现和药物可能相关的不良事件之后，这些病人采取了什么行动呢？撤药或者减量，还有就是继续吃的，还有增加剂量的。这种用药的使用的方法，给我们后边的数据也有一个比较好的一个可能的因果提示。那他得出的一个数据是什么一个状态呢？司美格鲁肽，107人出现了抑郁、自杀的念头或自杀的行为、自残的这样子的行为。那利拉鲁肽是162人。在司美格鲁肽，自杀的念头是有多少人呢？94人，就是107人里边有94人出现了自杀的想法，占87%；完成了自杀是5.6%，有6个人自杀成功了；6.5%，也就是7个人，有自杀的尝试；自残的是3个人。

利拉鲁肽，一共是116人出现了自杀的念头，占71%；自杀的尝试是16人，9.89%；实现了自杀或者完成了自杀19人，11.73%。那这些数据和他们上报的全部不良反应的数据作为分母，然后去形成一个在这里面的一个比例，再和其他的药物同样的这样不良事件形成的比例进行比较，就出现了一个在这个数据库里的它的风险系数或者是我们说odds ratio，ROR这么一个值。这个值我们可以去认为它是一个风险，如果超过1就是风险增加，如果等于1，就和其他的是相匹配的，如果小于1，他的风险就是降低的。

我们先看自杀的念头，司美格鲁肽的自杀念头风险增加了45%，他的ROR是1.45。那我们再看阳性的结果，自杀的行为是1.80，就是自杀的这种行为增加了80%的这样一个概率或者风险。自残的想法是ROR 1.11，增加了11%。

利拉鲁肽，虽然刚才看到的数字是显著增加的，但是它的ROR值我们说自杀的念头是1.04，增加了4%，没有显著性的差异。那自残的这种想法是1.09，也没有显著性的差异。在怀疑自杀的这样一个事件中间是1.5，是增加了50%，也仍然需要警惕。

令人忧虑的提示

这个研究给我们一个让我们忧虑或者是让我们警惕的提示，就是大规模使用的降低体重、减肥的药物，有自杀念头增加和自杀行为增加的风险，可能造成在临床试验中间没有看到的致命的损害。

实际上是一个悖论，肥胖它会给我们精神和我们的身体造成一些不适，对我们的抑郁风险是增加的。减肥实际上是可以降低风险的，但是这个研究可以看到，总结的数据发现：这个药物使用以后，虽然体重是降低了，但是抑郁和自杀的念头出现风险显著增加，而且自杀的行为也是增加的，特别是司美格鲁肽。研究同时也提到，如果出现了这些不良事件，那使用者把剂量降低或者停药了，这个念头就减轻了、行为就避免了。如果是继续使用，这个念头还在，所以又加重了可能的因果关系的一个支持的因素。

小结

肥胖和超重是癌症、心血管疾病、糖尿病的风险因素，同时肥胖不那么美观，所以减肥成为了一个趋势。既对我们健康有利，又对我们的美丽有利，它可以避免我们的自卑，也可以避免一些自卑导致的抑郁。减肥成为热门话题以后，我们都知道最安全的方法是控制饮食和锻炼，但是很难做到。那我们期待的就是一个神药的出现，现在就出现了这么一个神药，就是GLP-1受体激动剂。它在临床治疗糖尿病的研究中就发现了非常让我们兴奋的减肥效果，降低体重的效果，而且安全性比以往的减肥药要好得多，迅速就成为了一个百亿美金销售额的一个重磅产品。但是，在所有的这种重磅的炸弹、重磅的产品出现之后，在大人群使用期间就可以发现很多罕见的不良事件。我们可以看到的是司美格鲁肽和利拉鲁肽这两个重磅产品在WHO自愿报告系统里头都接收了100多例这种自杀抑郁、自残的这种不良反应的自愿报告。研究者用了整个的自愿报告系统内的2,800多例的背景数据和药物的现在使用的重磅药物GLP-1受体激动剂进行一个比较分析可以看到的是，起码是司美格鲁肽出现了这样一个让我们既吃惊又有点恐惧的数据，就是它导致自杀念头增加了45%的风险，ROR值是1.45，自杀行为增加了80%的风险，自残的风险也增高了，增加了11%。当然利拉鲁肽没有看到这样一个自杀念头和自杀行为增长的显著性差异，但是我们看到的是可疑的自残、自杀行为的风险，有增加的这种可疑性。

跟大家提个醒，这样的发现并不意外。在过去，不论是治疗2型糖尿病的重磅炸弹文迪雅以及治疗类风湿关节炎骨关节炎的非甾体抗炎药COX-2抑制剂万络，在大量使用之后，同时在开发新的适应症的时候，就发现了一些意想不到或者是意料之中的不良事件。这种不良事件导致了他们撤市。当然，我们看到的这个研究它是利用现有的不良事件自愿报告系统的数据进行分析的，还需要更加科学的、或者是科学性等级更高的队列研究和随机对照研究来证明这种风险的存在，以及它造成这样一个自杀念头、自杀行为增加的因果关系。

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