慢性髓细胞白血病(CML)是我国最常见的恶性血液病之一，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的问世使CML患者的预后显著改善，但TKIs耐药仍是临床上所面临的巨大挑战｡中国原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）是中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，打破了国内伴T315I突变CML患者长期无药可医的困境，为更多患者带来了生存获益｡在全球层面，尽管此前已有第三代BCR-ABL抑制剂和STAMP抑制剂获批，但因药物可及性、药物相关不良事件等原因，耐药CML的治疗仍然存在未被完全满足的临床需求。
荣登国际顶刊 中国原创显辉
近期，奥雷巴替尼治疗CML和费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的Ib期海外临床研究（NCT04260022）结果发表于全球肿瘤学领域顶级期刊JAMA Oncology（影响因子：28.4）的11月刊。研究结果显示，奥雷巴替尼对Ponatinib和Asciminib耐药患者仍具有显著的治疗潜力，引起了学术界的广泛关注，并彰显了国际学术界对奥雷巴替尼研发创新性及其临床研究成果的高度认可。
该临床研究的主要研究者为全球最负盛名的美国MD Anderson癌症中心的两位著名专家：Elias Jabbour教授和Hagop Kantarjian教授。两位教授在血液肿瘤领域深耕多年，为多种白血病的治疗创新做出了重要贡献。值得一提的是，Hagop Kantarjian教授曾主导了美国第一代、第二代和第三代BCR-ABL抑制剂的临床试验，并推动了多款药物经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。这些努力在白血病领域树立了全新的治疗标准，显著提高了多种白血病亚型患者的生存率和生存质量，为数百万未满足临床需求的患者带来了新的希望。
破耐药之困 享良好耐受
此次JAMA Oncology发表了截至2024年1月2日共80例至少对两种TKIs耐药和/或不耐受的CML或Ph+ ALL患者接受奥雷巴替尼治疗的临床研究数据，受试者中位随访时间为48(0-166)周。其中，入组患者均在既往已接受过多线治疗：14例（17.5%）、22例（27.5%）和43例（53.8%）的患者分别曾接受过两种、三种和至少四种TKIs的治疗。其中，46例（58%）患者既往接受过Ponatinib治疗，25例（31%）接受过Asciminib治疗，11例（13.75%）接受过这两种药物治疗。
疗效方面，在所有可评估的CP-CML患者中，完全细胞遗传学反应（CCyR）率约为61%，主要分子学反应（MMR）率约为42%，且疗效随着时间的推移而提高。无论患者是否携带可导致伊马替尼及所有第二代TKIs药物耐药的T315I突变，其细胞遗传学和分子学反应率都较为接近。同时，其药代动力学特征与在中国人群中观察到的情况相似，并且与隔日给药方式相符。对于无T315I突变的患者，推荐的III期临床试验用药剂量为每隔一日30毫克。
Hagop Kantarjian教授表示：“该结果提示奥雷巴替尼不仅对多重TKIs耐药的CML患者具有很强的抗肿瘤活性，对伴有T315I的患者同样表现出良好的疗效。同时，其对于长期管理CML患者具有潜在价值。此外，这项研究还确定了奥雷巴替尼全球注册III期研究POLARIS-2 [NCT06423911]的推荐使用剂量。POLARIS-2研究针对伴或不伴T315I突变的经治CP-CML成年患者，我们十分期待奥雷巴替尼全球注册III期研究的结果。”
数据显示，在经Ponatinib治疗失败的患者中，约58%获得了CCyR，约37%获得了MMR。而在对Asciminib耐药的患者中，CCyR率为50%；MMR率为33%。Elias Jabbour教授表示：“这些数据表明，奥雷巴替尼对Ponatinib和Asciminib耐药患者疗效显著。”针对奥雷巴替尼产生良好疗效的原因，他表示：“这可能源于奥雷巴替尼对多种突变的广泛覆盖（泛BCR::ABL1激酶域）。在迄今为止的研究中，与其它已获批的TKIs和STAMP抑制剂Asciminib相比，奥雷巴替尼兼具了两者的优点，对于存在复合突变（即BCR::ABL1融合基因的同一等位基因上出现两个或多个突变）的患者显示出更高的敏感性和更佳的疗效。因此我们坚信，奥雷巴替尼对于使用过两种及更多种TKIs治疗失败的患者来说，是一种可行的新治疗选择。”
安全性方面，研究结果显示，奥雷巴替尼总体上具有良好的耐受性，治疗期间出现的不良事件（大部分为轻度和中度）。最常见的与治疗相关的严重不良事件（SAEs）包括血肌酸磷酸激酶升高和中性粒细胞减少，研究中未发生致命的与治疗相关的不良事件。与治疗相关的动脉闭塞事件（AOEs）的发生率较低，且所有事件均为轻度或中度（1级或2级）。关于Ponatinib相关的AOEs的机制，Elias Jabbour教授指出：“我们推测，这些事件的机制可能包括Ponatinib对ABL1的强效抑制作用及其对其他下游靶点的影响。奥雷巴替尼和Ponatinib在疗效和安全性方面的不同特征，可能归因于这两种药物在结合活性、激酶靶点特征以及对不同靶点（如血管内皮生长因子受体）的相对结合亲和力上的差异。”
据了解，该项研究的结果已在多个国际血液学和肿瘤学会议上进行了展示，包括第29届欧洲血液学协会年会（EHA年会）、第12届血液肿瘤协会年会（SOHO年会）以及第26届John Goldman CML（生物学及疗法）大会。而最新的研究结果将于12月8日在第66届美国血液学会（ASH）年会上以壁报形式展示（摘要编号：3151），这也是奥雷巴替尼连续第7年在ASH年会上展示最新临床进展。
临床价值持续攀升 全球舞台崭露锋芒
奥雷巴替尼作为中国自主研发的一款具有全球竞争力的创新药物，凭借其持续攀升的临床潜力和价值，不断在全球范围内崭露头角。在今年年初，奥雷巴替尼先是成功纳入权威的NCCN CML治疗指南，紧接着又获得FDA对其全球注册III期研究的批准，此次该药物的研究成果也在国际知名期刊JAMA Oncology上发表。这些里程碑式的成就无疑标志着奥雷巴替尼作为具有全球best-in-class潜力的药物，已赢得了国际血液肿瘤学界的广泛赞誉与高度认可。
不仅如此，今年6月，亚盛医药与跨国制药企业武田就奥雷巴替尼签署了一项独家选择权事宜。一旦行使选择权，武田将获得开发及商业化耐立克®的全球权利许可，惟中国大陆、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区、中国台湾等地区除外。这一合作不仅彰显了国际市场对奥雷巴替尼临床价值与潜力的高度认可，也预示着这款源自中国的原创新药，凭借其卓越的疗效、优异的安全性能以及独特的作用机制，有望为全球范围内的血液肿瘤患者带来新的治疗希望。
参考文献
Jabbour E, Oehler VG, Koller PB, et al. Olverembatinib after failure of tyrosine kinase inhibitors, including ponatinib or asciminib: a phase 1b randomized clinical trial. JAMA Oncol 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.5157
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