在临床诊治中，是否遇到过多发性骨髓瘤(MM)继发为急性淋巴细胞白血病(ALL)，治疗后再度以MM形式复发的病例？对于这类罕见患者，我们应该如何精确诊断和治疗？MM及ALL均可能出现TP53突变，它是预后不良的重要标志，不仅让疾病易复发，还影响患者总生存。若这两者同时出现，诊治将荆棘密布，我们该如何突破绝境？今天我们将聚焦全人源靶向B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法——伊基奥仑赛在这类伴TP53突变的复发难治性MM(RRMM)，并继发ALL，治疗中再度以MM形式复发患者中的疗效。本患者的诊治经历由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）吕瑞教授分享，并特邀安刚教授对该病例进行点评。
患者，女，于2016年1月因“腰背部疼痛2月余”在外院确诊为多发性骨髓瘤IgD λ型(DS IIIA ISS II期)，予胸椎内固定术及6疗程BCD方案、2疗程CBDT方案后获sCR，沙利度胺维持治疗2年后停药。
基线（2016年1月骨痛起病）
血尿免疫固定电泳均提示IgD λ单克隆条带
骨髓涂片：浆细胞 20.4%
流式提示异常浆细胞表型
我院首次入院检查（2018年12月复查骨穿：分类不明细胞10.5%遂来我院）
血细胞分析：RBC 5.04X102/L↑,HGB 156g/L↑。生化示LDH及Ca正常。
尿微量总蛋白PRO 0.1056g/24h，血尿蛋白电泳及免疫固定电泳均未见异常。
骨髓涂片：送检部位增生活跃，分类不明细胞占17%骨髓象；骨髓活检：HE及PAS染色示送检少量骨髓增生大致正常(40%)，粒红比例大致正常，幼稚阶段淋巴细胞比例增高(10-20%)。网状纤维染色(MF-0级)。免疫组化：CD38-，CD138-，Kappa，Lambda，CD56-，CD20个别+，CD3-，PAX5+，TDT+。
流式细胞学检查：异常细胞群约占有核细胞的4.57%，表达CD20，TdT，cCD79a，CD34，部分表达C10，弱表达CD19，CD81，为异常B淋巴母细胞(Common-B)表型，浆细胞表型未见明显异常。
FISH:17p缺失，13q缺失，1q21扩增，IGH易位均阴性。
全身骨骼像(简易除胸部、胸椎)，全身骨骼骨质改变，符合多发性骨髓瘤骨改变。
CT平扫：1.全身诸骨骨质破坏，部分肋骨骨折，符合多发骨髓瘤骨质改变；胸11椎体高密度影。2.颈椎、胸椎、腰椎骨质增生;双侧骶髂关节积气。3.两肺间质病变、左舌段间质炎症;左上叶小结节影。
1.多发性骨髓瘤（IgD型 DS IIIA期，ISS I期，R-ISS I期）
2.急性淋巴细胞白血病（common-B）
急性淋巴细胞白血病的诊治经过
根据当前检查结果，考虑继发ALL（common-B型）明确
2019/1/7-2019/5/16，予以VDCP治疗、HD-MTX 巩固化疗、CAM方案巩固化疗，获得CR
2019/6/3-2019/9/29，予以ADE方案化疗及自体造血干细胞移植，获得CR
2021/11/5-2024/4/9，监测MRD-B-ALL持续保持阴性
多发性骨髓瘤的诊治经过
2019/1/7-2021/11定期复查MM，均为CR状态，流式MRD-MM持续阴性，暂无治疗（该阶段以治疗ALL为主）
2021/11/5起MRD-MM持续转阳，使用来那度胺治疗，效果不佳
2023/3/28复查发现CKS1B基因扩增阳性，结合其他相关检查结果，决定从4/20日起予以使用KPD方案治疗，期间患者反复感染发热，同时辅以脏器保护、抗感染等对症支持治疗。但治疗至2023/10/25时检查发现，患者出现TP53突变
患者为多发性骨髓瘤复发，合并TP53突变，预后差，与家属协商后，拟行伊基奥仑赛治疗
治疗前评估：
血细胞分析（2023/3/1）：WBC 4.05x109/L，RBC 3.90X1012/L,HGB 124g/L,PLT 131X109/L
血β2微球蛋白 2.62mg/L↑。血FLC（2023/3/4）：IgG 5.15 g/L↓；IgA 1.90 g/L；IgM 0.20 g/L↓；Ig E 5.0 g/L；κ:λ 1.41↓；rFLC 0.94
血细胞分析（2023/3/1）：WBC 4.05x109/L，RBC 3.90X1012/L,HGB 124g/L，PLT 131X109/L
血β2微球蛋白 2.62mg/L↑。血FLC（2023/3/4）：IgG 5.15 g/L↓；IgA 1.90 g/L；IgM 0.20 g/L↓；Ig E 5.0 g/L；κ:λ 1.41↓；rFLC 0.94
血免疫固定电泳（2023/3/5）阴性
清淋化疗：2024/03/06FC方案（ 氟达拉滨40mg iv drip d1-3；环磷酰胺0.4g iv drip d1-3）预处理
CAR-T细胞回输：2024/03/11回输伊基奥仑赛
回输后监测：
回输后D7，患者自诉发热，检查示CRP、IL-6及IL-10升高，考虑CRS反应可能性大，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠、卡泊芬净抗感染治疗，03/30起患者未再出现高热，自D21起CRP恢复正常，IL-6整体呈下降趋势
图1. C反应蛋白（CRP）及炎症因子IL-6变化情况
回输后D8起，呼吸道病毒检查示乙型流感病毒阳性，患者伴咳嗽咳痰，给予奥司他韦、阿昔洛韦等抗感染治疗后好转，病情平稳，未诉不适。04/08乙型流感病毒转阴。
疗效评估：
CAR-T回输后约1个月，流式MRD-MM示未见浆细胞；染色体未见克隆性异常；染色体荧光原位杂交TP53阴性；血尿免疫固定电泳均阴性；血M蛋白（-） rFLC正常，多项相关指标也恢复正常（与治疗前对比见表4）。评效：sCR。
吕瑞教授治疗体会
中国医学科学院血液病医院
（中国医学科学院血液学研究所）
该患者在初诊为MM时，经BCD、CBDT方案治疗后获得sCR，但未进行基因检测，2年后继发了急性淋巴细胞白血病，经我院给予VDCP治疗、HD-MTX 巩固化疗、CAM方案巩固化疗、ADE方案化疗及自体造血干细胞移植后获得CR，且疗效持续至今。在MM方面，患者初治疗效保持了5年左右，流式MRD-MM转阳后尝试了来那度胺，但复查发现患者出现CKS1B基因扩增阳性，遂给予KPD方案治疗，但在治疗期间，随访监测发现患者又出现TP53突变。尽管无法完全判断TP53突变与急性淋巴细胞白血病是否存在相关性，但在多发性骨髓瘤中，TP53突变作为继发性遗传学事件，明确提示预后不良，且以发生双等位基因失活患者的预后最差。结合FUMANBA-1研究1中伊基奥仑赛为RRMM患者带来的长期生存率数据及该患者实际情况，遂决定予以CAR-T（伊基奥仑赛）治疗。回输后仅出现1级CRS，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠、卡泊芬净治疗后12天后好转，各项指标正逐渐恢复，无ICANS发生。1个月实现sCR，且MRD阴性。此外，该患者治疗期间出现了乙流感染，予奥司他韦、阿昔洛韦后15天乙流转阴。后续将继续密切随访，希望该患者能保持疗效，且最终转化为长期无病生存。
安刚教授大咖点评
中国医学科学院血液病医院
（中国医学科学院血液学研究所）
该MM患者在初治后继发了ALL，虽MM继发ALL在临床较为罕见，但也有不少病例报告，更有研究提示，TP53基因在侵袭性浆细胞肿瘤，如MM中较为常见，且常在复发时出现，可导致疾病快速进展为浆细胞白血病和(或)髓外疾病2，而该患者在既往并没有进行基因检测，这提示我们即使MM治疗后完全缓解，也需要定期进行骨髓检查、流式细胞学检查和基因检测等，同时加强对继发第二肿瘤的监测，以便及时发现异常，采用相对应的有效治疗。对于ALL治疗，若有条件我们应尽早行造血干细胞移植治疗，可为患者带来生存获益，该患者也是通过最终的造血干细胞移植实现长期CR。另外该患者MM细胞存在CKS1B基因扩增阳性 、伴TP53突变，预后及生存率受到严重影响，而且该患者为复发MM，对于这类多线复发的患者，应以提高生活质量为主要目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解3，并延长生存期。同时，该例患者相对年轻且疾病高危（TP53突变明确），对于年轻高危的MM,更应尽可能达到深度缓解，改善整体预后。为实现该治疗目标，在选择治疗方案时需要寻求更多的手段，同时全面平衡治疗的疗效与安全性。FUMANBA-1研究1结果显示，FUMANBA-1研究显示既往无CAR-T治疗史的患者客观缓解率达到98.9%，完全缓解率达到82.4%，MRD阴性率达到97.8%，81.7%的患者年MRD阴性率超过1年，同时在证实疗效的基础上，也充分证实CART治疗的安全性。RRMM患者在接受伊基奥仑赛治疗后的中位达峰时间为12天，结合该病例中的达峰时间，充分证明其CAR-T扩展效果良好，而且治疗期间仅出现1级CRS，并通过积极复查血培养、降钙素原、呼吸道病毒、细胞因子及C反应蛋白等，及时区分感染和CRS，对应采取治疗后，相关症状好转，安全性良好，满足多线复发患者平衡疗效与毒性的需求。
此病例充分证明伊基奥仑赛治疗RRMM患者可获得深度缓解和良好的安全性，给患者带来了长期生存的希望，非常期待后续的随访结果。伊基奥仑赛已经上市一周年，临床专家积累了宝贵的真实世界应用经验，希望随着研究的深入，CAR-T治疗等创新疗法及方案，能为伴TP53突变等细胞遗传学超高危的MM患者带来生存获益，重现曙光。
参考文献：
[1] Li CR, et al. IMS 2023 .P-290.
[2] Weinhold N,et al. Blood, 2016, 128(13): 1735–1744.
[3] 中国医师协会血液科医师分会, 等. [J]. 中华内科杂志, 2022, 61(5): 480-487.
中国医学科学院血液病医院
(中国医学科学院血液学研究所)
国家血液系统疾病临床医学研究中心血液与健康全国重点实验室；
博士，主任医师，副教授，博士生导师，病区主任，实验血液学国家重点实验室PI
主要学术任职：CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长；中国抗癌协会青年理事；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟秘书；
2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后；
以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、American Journal of Hematology、blood advances等杂志发表SCI论文40余篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项；执笔多发性骨髓瘤相关指南/共识6部；
2020年度中国抗癌协会青年科学家奖；
天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才；
天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐
中国医学科学院血液病医院
(中国医学科学院血液学研究所)
2008年毕业于四川大学华西临床医学院七年制专业
2016年获得协和医科大学博士学位
主要研究方向：惰性淋巴瘤的诊断治疗
荟萃名家 聚焦临床
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