近期，泽贝妥单抗联合CHOP（Hi-CHOP）方案对比R-CHOP方案在初治CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅲ期临床研究，重磅发表于美国癌症免疫治疗学会官方刊物JITC（《Journal for Immuno Therapy of Cancer》，IF=10.3），为泽贝妥单抗在我国的临床应用提供了强有力的循证证据。
生生不“昔”，
DLBCL一线治疗方案的探索之路
1997年，利妥昔单抗作为全球首款用于治疗非霍奇金淋巴瘤的抗CD20单抗获批上市以来，将DLBCL的治愈率提升至50%~60%，R-CHOP成为一线DLBCL的标准治疗方案。然而，40%的DLBCL患者在R-CHOP方案治疗后无法治愈。为了突破R-CHOP方案的治疗瓶颈，科学家在R-CHOP方案的基础上联合其他方案（即“R-CHOP ± X”方案），如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等，但未能进一步改善患者结局。为了解决这一问题，中国医学界和制药企业投入了大量资源进行研究和药物开发。
经过多年的努力，我国自主研发的1类新药泽贝妥单抗于2023年5月正式获批上市。泽贝妥单抗通过差异化改造抗原结合表位和去岩藻糖，使其与利妥昔单抗相比，具有更强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应以及更持久的B细胞清除作用，且没有明显增加毒副反应。基于此，泽贝妥单抗从早期的Ⅰ期、Ⅱ期到现在的Ⅲ期随机对照临床试验，均表现出良好的疗效和安全性，为我国DLBCL患者迈向长生存带来希望。
逾越往昔，
泽贝妥单抗带来CD20阳性DLBCL新选择
此项研究是一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，在全国43个研究中心纳入了483例初治DLBCL患者。主要研究终点为评价 6 周期结束时的客观缓解率ORR（CR+PR），次要终点缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、由盲法独立审查委员会（BIRC）评估的C6D50时的完全缓解（CR）率以及安全性结果等。
图1 泽贝妥单抗Ⅲ期临床试验研究设计
更高CR率，Hi-CHOP方案带来治愈希望
注：符合方案集（PPS）是全分析集的一个子集，受试者不违背方案，主要指标的基线值完备
图2 Hi-CHOP方案和R-CHOP方案的ORR和CR率
研究结果显示，符合方案集（PPS；n=407）中，Hi-CHOP方案的CR率85.66%显著优于R-CHOP方案 77.34%，具有统计学意义（P=0.038）。
在全分析集（FAS）中，主要终点独立影像学委员会（IRC）评估的ORR在Hi-CHOP方案和R-CHOP方案中分别达到83.5%(95%CI:79.0%-87.3%)和81.4%(95%CI:74.4%-87.2%)，组间差异为2.1%（95%CI:-5.2%-9.4%）；符合方案集（PPS）中，Hi-CHOP方案和R-CHOP方案的ORR分别为95.3%（95%CI：92.2%-97.5%）和93.7%（95%CI：88.1%-97.3%），组间差异为1.6%（95%CI：3.3%至6.5%）。Hi-CHOP方案相较于R-CHOP方案呈现出提高趋势，获得了预期结果。
更优1-3年PFS率、OS率趋势，Hi-CHOP方案带来长生存可能
Hi-CHOP方案1-3年PFS率分别为88.08%、82.51%、78.03%，相较于R-CHOP方案1-3年PFS率的80.86%、73.53%、70.90%，Hi-CHOP方案展现出更优的PFS率趋势，在疾病进展、复发较R-CHOP降低33% (HR 0.67, 95%CI: 0.44 to 1.01; p=0.057)。
Hi-CHOP方案1-3年OS率有更优的趋势，Hi-CHOP方案死亡风险较R-CHOP降低40%(HR 0.60, 95%CI: 0.36 to 1.03; p=0.059) 。
图3 FAS中，Hi-CHOP方案 vs R-CHOP方案
在DLBCL患者中的PFS和OS的Kaplan-Meier曲线
GCB亚型患者使用Hi-CHOP方案可实现更多生存获益
对于生发中心B细胞样（GCB）-DLBCL患者，Hi-CHOP方案的ORR（p=0.034）、CR率（p=0.038）、EFS（p=0.046）和OS（p=0.014）均显著优于R-CHOP方案。在全人群分析集（FAS）中，Hi-CHOP方案可有效降低疾病进展、复发或死亡风险达59%（HR=0.41, 95%CI 0.16-1.07, p=0.060），显著降低死亡风险达75%（HR=0.25, 95%CI 0.07-0.83, P<0.05），展现出长期生存获益优势。
对于non-GCB亚型的DLBCL患者，Hi-CHOP方案的CR率、PFS率、OS率均高于R-CHOP方案，具有临床价值。
图4 GCB亚组中，Hi-CHOP方案 vs R-CHOP方案
在GCB-DLBCL患者中的（A）DOR、（B）PFS、（C）EFS
和（D）OS的Kaplan-Meier曲线
Hi-CHOP方案安全性与R-CHOP方案无显著差异
在安全性方面，Hi-CHOP方案与R-CHOP方案中患者总体安全性基本相似，不良事件（AE）的类型、发生率和严重程度也基本相似，整体安全可控。研究中未出现严重的AE。两组均未发生进展性多病灶脑白质病、重度皮肤黏膜反应以及肿瘤溶解综合征。Hi-CHOP出现上呼吸道感染(8.26% vs 10.90%)、尿路感染(7.34% vs 11.54%)的发生率比R-CHOP更低。
自强不息，
国研新药走向世界舞台
自2023年5月在我国正式获批上市并顺利纳入国家医保目录以来，泽贝妥单抗凭借其Ⅲ期临床研究的出色表现，逐步改写我国临床实践指南。2023年CSCO淋巴瘤诊疗指南新增描述，泽贝妥单抗是新型CD20单抗，可联合CHOP方案治疗DLBCL，并获得2024年CSCO淋巴瘤诊疗指南的持续推荐。2024年发布的《淋巴瘤免疫治疗中国专家共识（2024年版）》也将泽贝妥单抗纳入其中，推荐用于CD20阳性DLBCL，非特指型成人患者，应与标准CHOP化疗联合治疗。
如今，泽贝妥单抗的Ⅲ期临床研究数据正式发表国际顶刊，其卓越的疗效与安全性赢得了国际学术界的一致好评。这不仅是对泽贝妥单抗的肯定，更是对中国创新药物研发能力的有力证明。
展望未来，我们坚信，随着中国创新药行业的蓬勃发展，泽贝妥单抗等高品质药物将进一步为DLBCL患者带来新的治疗选择和生存希望。中国智慧、中国力量，也将绽放更加璀璨的光芒！
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