再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血组减少，造血功能衰竭，导致周围血全血细胞减少的综合病征。根据其血细胞水平，可分为非重型和重型。重型再障（SAA）可发生于各年龄组，老年人发病率较高，多数起病急、进展快、病情重，少数由非重型进展而来。相较于年轻患者，老年患者的治疗策略需综合考虑更多因素，包括毒副作用、合并症、患者意愿等多方因素。本病例报道了一例老年SAA患者的治疗经过，该患者因存在严重的心肺疾病，在治疗选择上存在挑战。在应用环孢素A（CsA）单药治疗后效果欠佳，随着海曲泊帕的加入以及剂量的调整，患者病情逐渐改善，完全脱离输血，实现了患者获益。
以下是对本病例治疗过程的详细点评，旨在探讨海曲泊帕在此类患者中的治疗价值及策略。
患者基本情况
患者，男，65岁，入院时间：2021年12月10日
患者主诉：乏力伴活动后心悸1周
现病史：患者入院前1周出现乏力，伴活动后心悸，无胸痛，无恶心呕吐，无发热，无血便黑便。就诊当天查血常规示WBC 2.59×109/L，Hb 50g/L，PLAT 24×109/L。以全血细胞减少收住院 。
既往史：有慢性阻塞性肺疾病病史、冠心病、心律失常--阵发性房颤、高血压病史。
个人史：饮酒30余年，2两/天；吸烟40余年，1-2根/天。
入院检查：
体格检查：神清，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率86次/分，未闻及心脏杂音。双下肢无水肿。贫血面容，皮肤粘膜未见出血点，双侧部、腋下、腹股沟区淋巴结无肿大。胸骨无压痛，肝脾肋下未触及。
血常规：WBC 2.31×109/L，Hb 53g/L，PLAT 18×109/L，中性粒细胞 1.08×109/L，网织红细胞 12.6×109/L。
专科检查：叶酸、维生素B12正常， 血清铁蛋白584ng/ml；自身免疫抗体系列示抗核抗体阳性；游离血红蛋白、结合珠蛋白正常；外周血TH1、TH2、TH17亚群分析提示IL-6水平增高；外周血PNH克隆红细胞0.42%，粒细胞6.54%；外周血免疫固定电泳均阴性。
骨髓细胞学检查：骨髓（髂骨）增生减低，粒系比例减低，以成熟阶段为主，红系比例大致正常，以中晚幼红细胞为主，淋巴细胞比例大致正常，未见巨核细胞，浆细胞易见，脂肪空泡增多。骨髓（胸骨）增生减低，粒系比例减低，以成熟阶段为主，红系比例减低，以中晚幼红细胞为主，淋巴细胞比例增高，未见巨核细胞，骨髓小粒不空，造血细胞及非造血细胞均可见。
髂骨骨髓活检：增生极度低下，仅见少量偏成熟造血细胞，巨核细胞全片未见，免疫组化示CD117、CD34偶见阳性，CD61阴性。
骨髓流式检查：未见异常髓系表型。
骨髓（髂骨）NAP积分稍高，PAS正常，铁染色内铁正常，外铁无粒。
MDS-FISH: del (5q23)、-5、del (7q31)、-7、del (20q)、+8、-Y、del (17p13.1)均阴性；染色体 46，XY[13]
骨髓AML/MDS/MPN突变基因筛查阴性。
疾病诊断
1. 重型再生障碍性贫血
2. 慢性阻塞性肺疾病
3. 冠心病，心律失常--阵发性房颤，心功能Ⅱ级
4. 高血压病
治疗经过及疗效评估
2022.2.9~2022.4.27：
应用CsA治疗后，同时辅以间断输血、输血小板支持治疗。但患者疗效欠佳，贫血及血小板改善不佳。后出现肾功能不全，间断调整CsA用量。
2022.7.7~2023.1.13：
调整治疗为CsA＋海曲泊帕，海曲泊帕初始予7.5mg 每日一次治疗，但疗效仍不佳。
2023.4.23~2023.7.10：
调整治疗为CsA＋海曲泊帕，海曲泊帕加量至10mg 每日一次治疗。
2023.10.13~2024.8.14：
调整治疗为CsA＋海曲泊帕，海曲泊帕加量至15mg 每日一次治疗。随着海曲泊帕剂量增加至15mg，患者病情逐渐改善，完全脱离输血，并且无肝功能不全发生，肾功能也未进一步加重。
方案调整及疗效监测
免疫抑制治疗（IST）是老年SAA患者的主要选择。本例患者因患有慢性阻塞性肺疾病、冠心病、心律失常及高血压等多种合并症，考虑患者所患严重心肺疾病使用标准治疗后具有较高风险，故初始治疗选择了CsA单药方案。经单药治疗后效果不佳，且患者出现了肾功能不全等毒副作用，使得治疗陷入困境。近年来，大量研究证实促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）与抗胸腺细胞球蛋白（ATG）及CsA组成三药方案可使SAA患者更多、更快、更好地获得血液学反应，而不良反应未有明显增加，因此后续选择应用CsA联合TPO-RA海曲泊帕治疗，但在海曲波帕每日7.5mg～10mg治疗期间，病情无明显改善。将海曲泊帕加量至每日15mg治疗后，在2～3个月后，患者病情明显改善，脱离输血，无肝功能异常发生，肾功能也未见加重。
海曲泊帕是我国首个自主研究的小分子非肽类TPO-RA，可使40%以上的IST难治性SAA患者获得血液学缓解。在对于老年SAA患者用药时，应充分考虑老年患者的共病负担以及对药物反应的差异。首先，老年患者多种药物合用情况多见，药物之间的药物互相作用（DDI）可能会降低疗效或增加药物毒性，通常是因为药物具有相同的酶代谢系统或者因同一转运系统的底物之间可能产生的竞争导致。所以避免具有潜在临床意义的DDI，对于减少老年患者药物不良反应、优化药物治疗效果意义重大。值得注意的是，海曲泊帕主要通过多种葡萄糖醛酸基转移酶代谢，避开了体内与药物代谢相关的重要酶系——CYP酶，其DDI风险相对更低，更适合共病负担重的老年SAA患者。其次，海曲泊帕用于治疗SAA的起始剂量为7.5mg每日一次，在治疗过程中根据血小板计数情况调整用药剂量，直至达到维持血小板应答的最低剂量，最高剂量不超过15mg。本患者为典型的老年共病患者，且应用海曲泊帕治疗时调整剂量至最高剂量15mg后，患者病情明显改善，说明海曲泊帕的足剂量应用可使老年患者获益。本病例应用海曲泊帕获得的显著的治疗效果不仅为日后处理类似复杂病情提供了宝贵的经验，也提示海曲泊帕可能是老年SAA患者安全、高效升板的更优选择。
专家简介：
王 亮 教授
天津市第四中心医院
天津市第四中心医院 肿瘤血液科 科室主任
主任医师 医学博士 硕士生导师
中华中医药学会血液病分会委员
中国民族中医药学血液病分会理事
天津市医疗健康学会血液病防治专委会常委
天津市医学会血液学分会委员
天津市血液病质控中心委员
天津市医师协会血液科医师分会委员
在SCI、中华及核心等专业期刊发表论文10余篇 ，参编著作一部“血液病学 临床诊疗案例分析”，为《中国肿瘤临床》杂志审稿专家
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