引 言
多发性骨髓瘤髓外病变(EMD)是浆细胞瘤穿透骨皮质或在骨骼以外部位形成的软组织肿物，是多发性骨髓瘤（MM）更为侵袭性的生物学行为。EMD的治疗极具挑战性，尚未形成标准治疗方案。近日，血液领域多位专家教授齐聚武汉，深入探讨EMD的诊疗发展。
本次学术讨论会由北京协和医院李剑教授担任主持，同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邹德慧教授、华中科技大学附属协和医院孙春艳教授、北京大学第一医院董玉君教授、徐州医科大学附属医院李振宇教授作为特邀嘉宾参与话题讨论。
01
聚焦争议-EMD 的定义、流行
李剑教授首先提到如何定义EMD,哪些是临床认为的高危的髓外病变。孙春艳教授表示，解剖学定义的EMD包括由血行播散导致的骨外软组织肿块（EMD-S）以及浆细胞瘤破坏骨皮质延伸到邻近软组织的骨旁浆细胞瘤（EMD-B）这两类。我们临床上提到的预后极差的 EMD 往往是指 EMD-S。
临床上往往把两者放到一起谈，主要由于诸多研究显示，EMD-B 的患者如果没有得到标准化的治疗，长期预后和一般的 MM 患者是有区别的。EMD 在现有治疗模式下预后很差，平均中位生存时间为 2～3 年；在复发难治阶段相对更差，中位生存时间是 6～12 个月，因此被临床所重点关注。EMD也有根据发现的时期定义为原发或继发。此外，由于孤立性浆细胞瘤尚未满足 MM 的定义，EMD的定义需明确排除“孤立性髓外浆细胞瘤”或“孤立性骨浆细胞瘤”。
李剑教授强调 EMD的定义是在 MM 定义下的髓外病变，并针对目前 EMD 的流行情况请各位教授发表看法。李振宇教授表示，初诊的多发性骨髓瘤患者伴髓外比例约为10%，但当患者进展为复发难治时比例明显上升。统计的数据显示，经过多线治疗的复发的患者的髓外病变的发生率约在 30%～40%。由血行播散导致的软组织髓外长期治疗疗效不容乐观。李振宇教授分享了一例 CAR-T 治疗的血行播散后疾病迅速进展至死亡的 EMD 病例，认为髓外病变的治疗要引起更多的关注和重视。
董玉君教授认为临床确实需要进一步重视 EMD，分享了在其中心的接受异基因造血干细胞移植的患者中观察到，50%及以上的复发 MM 患者伴 EMD。在骨髓瘤规范化治疗的前提下，EMD 和浆细胞白血病某种程度上可以认为是 MM 的终末期表现。继发EMD可能与免疫系统的异常能导致对浆细胞的监控和清除功能减弱有关，加上普通药物无法在髓外有效的完全清除病灶，残留的病灶导致 EMD发生。目前在各个中心都能观察到 EMD 患者的比例增加。
傅卫军教授谈到不同文献报道的髓外发生率有所不同，与2000年甚至之前相比，近年来髓外病变的发生率明显增加，在10%和40%之间不等，数据混乱的原因可能与以下两个方面有关。一，PET-CT 的广泛应用导致一些隐匿的EMD被发现；二，MM 目前仍不可治愈，终将面临复发，有浆细胞白血病、软组织侵犯的特点。临床上，有 1q 扩增、KRAS、RAS 基因突变的患者，似乎更容易并发髓外。在抗原表达上，CD38、CD138、GPRC5D、FCRH5 抗原在髓外表达水平下调。BCMA 相对稳定、CD70 或 EZH2 的表达有所上调。这给临床的治疗带来了一些新思路。
02
拨云见日-EMD的筛查、活检
EMD是MM患者终末期死亡的重要原因之一，李剑教授就EMD筛查的时机，患者的选择，筛查的驱动因素等进行了提问。邹德慧教授表示目前初诊患者中常规开展PET-CT目前还难以普及。但是在越来越多的中心，初诊MM患者基本上要常规开展功能核磁，包括骨病以及软组织的筛查。有条件的情况下再结合 PET-CT 检查。对于复发的患者，或者临床上有侵袭性症状表现的初诊患者开展 PET-CT检查能帮助更好地了解 EMD 的真正的流行情况，并进行疾病早期鉴别，指导后续整体的治疗策略。
孙春艳教授指出，不管在初诊还是复发的阶段，EMD-B 的发生率能达到 30%～40% ，因此早期识别进行合理、规范化的治疗非常重要。EMD-S 这类患者，初诊时发生率较低，约在 5%～10%。但是在复发阶段EMD的发生率逐年增高，目前可达到10%～20%。未来还可能会进一步增高。因此在复发的阶段，尤其是有侵袭性复发，或者合并高危遗传学异常因素时，我们会对患者进行全面PET-CT、FISH等检查。
针对EMD患者是否需要常规活检问题，傅卫军教授认为要做活检有以下几种情况，一、是非常容易取得标本的部位，如皮肤等；二是非典型部位，如果患者整体情况良好，但是出现了中枢神经系统、肺的部非典型肿块时应进行活检进行鉴别。MM 中位发病年龄在60岁以上，在复发难治阶段需要考虑患者是否有共病，如患者实际上可能是脑膜肿瘤、肺癌等。李振宇教授赞同傅卫军教授的观点，并表示，骨髓瘤并发第二原发肿瘤的几率还是很高，因此体表的病灶应取尽取。对于深部部位如肠道等还是比较慎重。还有在做 CAR-T之前我们会取，让病理科去做BCMA、GPRCLD、FCRH5等靶点的表达，为后续的治疗提供尽可能多的帮助。
03
勠力前行-EMD 的治疗
李剑教授就目前 EMD 的治疗面临很大的挑战，新药时代下如何进行更好的进行药物组合请大家展开讨论。邹德慧教授表示，新型治疗药物明显提升了髓内浆细胞瘤的治疗疗效，但目前对于EMD的治疗并不理想。这部分患者在临床中被归入到极高危患者中，对于这部分患者应该在评估年龄、体能状况的基础上，可选择进行多个新药联合治疗，甚至包括细胞毒性药物，使治疗反应进一步加深，甚至达到MRD阴性，尤其对于年轻的患者，这种强诱导化疗方案可为后续的移植等治疗提供很好的基础。后续可以考虑进行异基因造血干细胞移植，包括异基因造血干细胞移植和CAR-T结合，进一步延长疗效。
傅卫军教授指出，复发难治出现 EMD，甚至出现EMD-S。尽管目前双抗类的药物在髓外的治疗中有应用，但疗效并不令人满意。我们临床处理的理念就是“更积极”。对于初治的 MM 患者，甚至包括有 EMD-B 这些患者，按照诱导、移植、巩固、维持的标准治疗流程来做。对合并高危因素侵袭性更强后期可能会进展为 EMD 的患者，按照超高危进行治疗或许可以改善预后。一旦 MM 患者在首次复发时就出现 EMD-S ，在用药顺序上可以更早地选用强免疫治疗，像CAR-T、双抗治疗等。可能会为这些患者的预后带来一些改善。
孙春艳教授表示，EMD的异质性很强，目前的新型疗法包括 CAR-T 在内还都不是很理想。这可能是因为对EMD的机制目前还不是特别明确，髓内和髓外的病灶是不同的。同一个患者，髓外病灶异质性也很强，不管是抗原的表达还是基因的突变谱，都存在很大差别。这也导致现有的治疗方法很难完全清除髓外病灶，未来很长一段时间的发展可能都是进一步研究髓外的发病机制，针对机制做靶向性的干预，可能会取得比较好的疗效。
董玉君教授进一步指出，研究显示，EMD具有高度异质性，EMD和MM是两种不同的疾病，常规的抗骨髓瘤治疗去解决EMD 非常困难，需要综合性的治疗。包括化疗、双靶点或者多靶点的CAR-T或双抗治疗、外科手术治疗等，可能会给患者带来比较好的治疗效果。
李剑教授表示，MM治疗在近20年发展迅速，从硼替佐米到CAR-T、双抗等新药的问世，EMD 的后续的发展之路可能更多是在这些药物的基础上进行调整，如调整联合用药方案，调整用药时机，后线治疗前移等，目前还没有迹象看到革命性的治疗策略的出现，距离髓EMD 非常好的控制还有一段距离。
结 语
✦
•
✦
EMD，尤其是 EMD-S，临床上预后不佳。尽管新药时代下，患者有了更多的治疗选择，但是EMD诊疗仍面临巨大挑战。各位教授结合最新的研究进展与各自中心的实践经验，针对EMD的定义、流行、筛查、治疗策略各个部分进行了深入剖析和精彩分享，相信各位教授见解的分享为读者带来一场知识密集且启发深远的学术盛宴。针对EMD这一高危人群，其诊疗在应在临床给予更多的关注，相信随着研究的进一步开展与临床数据的积累，未来EMD患者的预后将得到进一步改善。
点击阅读原文 查看视频专区
