更新要点
药物对比:
临床常用非苯二氮卓类催眠药(non-BZDs)包括:
① 唑吡坦:主要用于严重睡眠障碍的短期治疗,也可用于治疗非杓型高血压失眠患者;常用剂量为 5~10 mg,老年人、肝功能受损者等应注意调整剂量。
② 佐匹克隆、右佐匹克隆:起效快且能有效达 6 h,长期使用无明显的耐药和停药反跳现象;右佐匹克隆(常用剂量 1~3 mg)药效是佐匹克隆(常用剂量 3.75~7.5 mg)的 2 倍,但毒性小于一半,是 2 型糖尿病失眠患者的优选。
③ 扎来普隆:消除半衰期短(1 h),次日残余效应小,适合入睡困难且距预期起床时间 ≥ 4 小时的患者;能有效缩短入睡时间,但未能延长总睡眠时间和减少醒来次数。
④ 注意事项:常用镇静催眠药物成瘾性为苯二氮䓬类 > 佐匹克隆 > 唑吡坦 > 扎来普隆;与酒精、中枢抑制药、酶诱导/抑制剂等合用时需警惕。
在失眠中的应用
在失眠治疗方面,国内外指南均推荐镇静催眠药为短期失眠的有效治疗药物,在失眠的认知行为治疗(CBT-I)无效或无法获得的前提下可作为一线推荐治疗药物。
考虑到镇静催眠药可能出现的耐受性和依赖性及突然停药出现的戒断(撤药)反应,失眠障碍治疗指南都建议避免长期使用此类药物。但是,英国精神药理协会(BAP)指南在 2019 年版更新中指出,右佐匹克隆、唑吡坦等在有效医疗管理下其在 1 年内的依赖(耐受性和戒断症状)也是可以避免的。
慢性失眠患者存在长期用药需求,2017 年美国睡眠医学会(AASM)指南和《中国成人失眠诊断与治疗指南(2017 版)》也认可 non‑BZDs 可用于慢性失眠患者的长期治疗,但应在专业医师的指导下使用且需要定期评估患者在治疗中的获益程度。
non‑BZDs 选择性激动 γ 氨基丁酸受体 A 上的 α 1 亚基,发挥催眠作用,不良反应较 BZDs 小。
1. 推荐意见
(1)失眠患者药物治疗的具体策略(可视为序贯方案):首选 non-BZDs/新型 BZRAs,如唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆、地达西尼;如首选药物无效或无法依从,更换为另一种 non-BZDs 或褪黑素受体激动剂(A 级证据,I 级推荐)。
(2)推荐慢性失眠患者在医师指导下采用间歇治疗或按需治疗方式服用 non-BZDs(C 级证据,1 级推荐)
2. non‑BZDs 治疗
(1)non‑BZDs
主要包括唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆。
扎来普隆半衰期小于 1 h,适用于治疗入睡困难。
唑吡坦半衰期小于 0.7~3.5 h,能够快速诱导睡眠,治疗入睡困难和睡眠维持障碍,使用时应防护跌倒及异态睡眠的发生。
右佐匹克隆和佐匹克隆半衰期小于 6 h,比唑吡坦有更好的睡眠维持作用。
长期应用时,扎来普隆对认知和心理运动的影响少于唑吡坦和佐匹克隆。non‑BZDs 与 BZDs 催眠疗效类似,但是药物依赖的风险较传统 BZDs 低。
由于 non‑BZDs 半衰期相对较短,次日残余效应低,一般不产生日间困倦,因此 non‑BZDs 治疗失眠安全、有效,无严重药物不良反应(A 级证据,Ⅰ 级推荐)
(2)给药方式
镇静催眠药物每晚睡前口服 1 次,称为连续治疗。若非每晚服用,比如每周选择数晚服药而不是连续每晚用药则称为间歇治疗。推荐间歇给药治疗的频率为每周 3~5 次,「按需」服用。对慢性失眠患者推荐使用 non‑BZDs 间歇治疗。
「按需」服药的标准如下:预期入睡困难时,建议就寝前 5~10 min 服用;根据夜间睡眠的需求,上床后 30 min 仍不能入睡时,立即服用;夜间醒来无法再次入睡,且距预期起床时间 > 5 h,可以服用短半衰期药物;根据次日日间活动的需求于睡前服用。
(3)疗程
少数药物,如唑吡坦、右佐匹克隆具备长期应用的临床证据,但考虑到潜在的成瘾问题,仍建议尽可能短期使用,一般不超过 4 周,超过 4 周需重新评估,必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况采用间歇治疗。
(4)变更药物指征
推荐的治疗剂量无效;产生耐受性;不良反应严重;与治疗其他疾病的药物有相互作用;成瘾的高危人群。
(5)终止治疗
当患者感觉能够自我控制睡眠时,可考虑逐渐停药。常用的减量方法包括逐步减少用药量(每 2 周减少 1/4)和变更连续治疗为间歇治疗。
(6)特殊人群的治疗
① 老年人群的治疗
药物治疗推荐选择 non‑BZDs、食欲素受体拮抗剂、褪黑素受体激动剂、褪黑素缓释剂和小剂量多塞平(A 级证据,Ⅰ 级推荐);镇静催眠药物采用最低有效剂量,尽可能短期应用,密切观察药物不良反应(A 级证据,Ⅰ 级推荐);长期用药时推荐间歇疗法(D 级证据,Ⅱ 级推荐)。
② 妊娠期和哺乳期女性
妊娠期妇女使用镇静催眠药物的安全性缺乏资料。所有 non‑BZDs 均为美国 FDA 妊娠期用药分级中的 C 级,只有在明确其获益可能胜于潜在危害的情况下才能谨慎使用;哺乳期慎用镇静催眠药物,避免药物通过乳汁影响婴儿。CBT-I 不满意或者难以依从时可以选择 non-BZDs(D 级证据,II 级推荐)
③ 儿童及青少年
CBT‑I 效果不佳时,考虑药物治疗作为整体治疗方案的一部分,须注意药物说明书的年龄限制,权衡风险/获益(B 级证据,Ⅱ 级推荐)。
④ 伴有或共病躯体疾病
呼吸系统疾病:伴有 COPD 的失眠患者推荐选择 non‑BZDs、褪黑素受体激动剂(C 级证据,Ⅱ 级推荐)。
其他躯体疾病:唑吡坦可用于治疗非杓型高血压失眠患者(D 级证据,Ⅱ 级推荐);2 型糖尿病失眠患者,可选择右佐匹克隆(A 级证据,Ⅰ 级推荐)
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