慢性肾脏病相关性瘙痒的发病机制及治疗进展

健康 2024-11-12 17:15 贵州

点击蓝字|关注我们

肾病透析指南速递

▲欢迎关注获取-科普知识，健康指南▲

潘明明刘必成

（东南大学附属中大医院肾脏科，南京 210009）

通信作者：刘必成，Email：liubc64@163.com

DOI：10.3760/cma.j.cn441217-20231019-01031

摘要慢性肾脏病相关性瘙痒（chronic kidney diseaseassociated pruritus，CKD-aP）是终末期肾病患者的常见并发症，严重影响其生活质量。CKD-aP的发病机制复杂，目前病因尚不明确，也尚无公认的治疗方法。该文综述了包括毒素沉积、周围神经病变、免疫和炎症系统紊乱、阿片受体失衡等假说的CKD-aP发病机制，以及充分透析、局部用药、系统用药、营养、紫外线B、针灸等CKD-aP治疗的研究进展。

关键词肾透析；瘙痒；尿毒症；发病机制；治疗

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）相关性瘙痒（CKD-associated pruritus，CKD-aP）被定义为与肾脏疾病直接相关的瘙痒，也被称为尿毒症瘙痒，是终末期肾病（endstage renal disease，ESRD）患者的常见并发症。透析预后与实践模式研究（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，DOPPS）显示，全球约70%的血液透析患者伴发瘙痒（中国数据为82%），中重度瘙痒患者约占40%^［1］。CKD-aP不伴有原发性的皮肤损害，反复搔抓后会出现继发性皮肤损伤，可表现为全身、对称性瘙痒，也可表现为局限性瘙痒，常见的部位为背部、面部和手臂。CKD-aP诊断需排除其他系统疾病，如肝脏、血液、内分泌、皮肤、肿瘤疾病以及精神障碍、药物等因素导致的瘙痒。2023年基于DOPPS的纵向瘙痒研究显示，长期慢性的中重度瘙痒血液透析患者全因死亡率、全因住院率以及心血管事件发生率显著高于无或轻度瘙痒患者^［2］。

一、CKD-aP发病机制的研究进展

CKD-aP的发病机制复杂，目前病因尚不明确，可能是多因素共同作用的结果。皮肤的角质形成细胞、免疫细胞或邻近的神经元释放瘙痒原，通过G蛋白耦联、Toll样受体或白细胞介素（interleukin，IL）受体激活背根和三叉神经节中的初级传入感觉神经元，随后上述感觉神经元将瘙痒信号传递给脊髓后角的次级神经元，通过特定的神经递质，最终将信号沿脊髓丘脑束传递至大脑皮层，引发瘙痒^［3-4］。目前对CKD-aP的发病机制研究较少，基于现有的文献报道，主要有4种理论假说，包括毒素沉积、周围神经病变、免疫和炎症系统紊乱及阿片受体失衡。

1. 毒素沉积：最初的理论认为毒素在皮肤和皮下组织沉积可能是CKD⁃aP的潜在致痒原。常见的毒素包括尿毒症毒素、铝、钙、磷、镁、甲状旁腺素等^［4-5］。研究显示，在非透析CKD患者中，肾小球滤过率下降程度与瘙痒程度评分增加有关^［6］。而在透析患者中，充分透析可减轻瘙痒程度和降低瘙痒发生率^［7］。Hsu等^［8］的研究显示，血清铝升高与CKD-aP发生密切相关。早期DOPPS显示，血液透析患者钙磷乘积增加与瘙痒严重程度相关，而后期研究提示血磷下降并不能减轻瘙痒^［1，9］。钙磷乘积和甲状旁腺素升高患者接受甲状旁腺切除术后瘙痒程度减轻^［10］，然而甲状旁腺切除并不能在所有CKD-aP患者中奏效。关于血钙、磷、甲状旁腺素在CKD-aP中的作用仍存在争议。

2. 周围神经病变：神经病变常见于ESRD患者，研究显示，超过65%的肾衰竭患者存在周围神经病变^［11］。因此，许多学者认为神经系统病变在CKD-aP发病机制中起着重要作用。运动和感觉神经传导异常在透析患者中较为常见，许多合并瘙痒患者往往还合并感觉异常和不宁腿综合征。瘙痒发生可能与感觉阈值下降有关，这种对瘙痒刺激的敏感性增强可能与神经纤维损伤有关，也可能与一些可能导致瘙痒的神经递质如神经营养因子4及离子通道（如辣椒素受体1）表达增加有关^［12-13］。

3. 免疫和炎症系统紊乱：大量研究表明，CKD-aP是一种系统性炎症疾病。将钙磷酸盐注射至小鼠皮下可上调皮肤IL-6水平，脊髓细胞外信号调节激酶磷酸化增加，进而诱发搔抓行为^［14］。IL-6基因敲除小鼠的搔抓行为明显减轻，提示炎性因子可能在瘙痒中发挥重要作用^［14］。C反应蛋白、IL-6和IL2等炎性因子在CKD-aP患者中显著增加进一步证实了这一假说^［15］。此外，炎症状态下，促炎Th1细胞与抗炎Th2细胞比例失调也是诱发瘙痒的因素^［16］。IL-31是T细胞源性细胞因子，转基因小鼠中IL-31表达增高与严重瘙痒和皮炎密切相关，特别有意义的是，IL-31水平也与血液透析患者瘙痒程度密切相关，提示IL-31可能参与了CKD-aP的病理生理过程^［17］。

4. 阿片受体失衡：阿片受体广泛分布于大脑、周围神经、黑素细胞、角化细胞、毛囊和免疫上皮细胞等，研究表明内源性阿片受体失衡可能是CKD-aP患者皮肤瘙痒的重要原因。μ-阿片受体激活可以诱发瘙痒，而κ-阿片受体激活可以抑制瘙痒。研究发现，CKD-aP患者的皮肤κ-阿片受体表达量显著低于无瘙痒患者，且瘙痒程度与μ-阿片受体激动剂/κ-阿片受体激动剂比例呈正相关^［4-5］。基于这一理论，近年来一系列关于μ-阿片受体拮抗剂和κ-阿片受体激动剂治疗CKD-aP的临床研究出现。

二、CKD-aP治疗的研究进展

目前CKD-aP治疗主要以对症治疗为主，主要方法总结如下：

1. 一般治疗：CKD-aP治疗首先需进行透析充分性评估，确保尿毒症毒素被充分清除。研究显示增加血液透析或腹膜透析剂量可改善瘙痒。一项为期5年的前瞻性研究表明，与尿素清除指数>1.5组比较，尿素清除指数<1.5组患者更易罹患瘙痒^［7］。使用高通量透析器、增加透析频率或延长透析时间均可一定程度减轻瘙痒症状^［18-19］。此外，血液灌流、口服活性炭吸附毒素也可有效改善瘙痒症状，且安全性较好^［20］。

2. 局部治疗：干燥症见于绝大多数ESRD患者，发生率可高达85%，常加重瘙痒。局部使用润肤霜可以改善皮肤干燥，减轻瘙痒。一项多中心随机对照研究显示，将尿毒症合并中重度干燥症患者分为含甘油和石蜡乳液组（试验组）和单纯乳液组（对照组），经过7 d治疗后，73%的试验组患者和44%的对照组患者皮肤干燥减轻，后续所有患者均给予试验用药，至研究结束，皮肤瘙痒程度减轻75%，生活质量改善，且不良反应少，患者耐受性好^［21］。因此，有研究提出每日使用补水润肤剂可作为CKD-aP的基本治疗。

他克莫司软膏为一种非类固醇类免疫调节剂，被批准应用于中重度特应性皮炎。鉴于微炎症可能参与CKD-aP的发病机制，目前有少量应用他克莫司软膏治疗CKD-aP的小规模单中心研究，但结果尚存在争议^［22］。γ-亚麻酸是从某些植物籽油中提取的必需脂肪酸，一项纳入17例CKD-aP患者的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，γ-亚麻酸软膏可有效改善瘙痒症状^［23］，作用机制可能与具有抗炎作用的前列腺素生成有关，但目前尚缺乏大规模的研究证实。

3. 系统药物治疗：（1）周围神经病变药物：治疗周围神经病变药物可通过减弱外周C纤维神经传递而治疗瘙痒。加巴喷丁和普瑞巴林属于抗惊厥药和中枢钙通道阻滞剂，在神经痛患者中被证明具有疼痛调节作用。一项纳入25例维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究显示，与安慰剂相比，加巴喷丁300 mg每周3次，透析后服用，可显著减轻瘙痒症状，治疗4周后瘙痒程度视觉模拟评分从治疗前的8.4降至治疗后的1.2^［24］。Lau等^［25］的系统综述纳入7项研究，包含179例CKD-aP患者，其中6项研究显示加巴喷丁可显著减轻瘙痒，5项研究显示在经过3～8周的治疗后，患者的瘙痒程度视觉模拟评分较基线降低了5.7～9.4分。然而，上述药物存在一定不良反应，如嗜睡、头晕及疲乏等。与之前的研究结果一致，一项纳入7项RCT研究包含315例CKD-aP患者的Meta分析研究显示，加巴喷丁可显著减轻瘙痒，但也存在较多的不良反应^［26］。普瑞巴林也被证实可以改善CKD-aP。一项为期12周的双盲安慰剂对照研究纳入188例血液透析和腹膜透析患者，随机将其分为普瑞巴林（75 mg，2次/周）组、昂丹司琼（8 mg/d）组和安慰剂组，结果显示仅普瑞巴林组患者的瘙痒症状显著减轻^［27］。另一项前瞻性交叉研究显示，加巴喷丁和普瑞巴林均可改善MHD患者的周围神经病变和瘙痒程度，且两者治疗效果无显著差异^［28］。近期美国肾脏病数据系统的结果显示，即使给予最低起始剂量，加巴喷丁和普瑞巴林与精神状态改变、跌倒或骨折导致的住院率以及急诊就诊率增加密切相关^［29］。因此，在使用过程中需评估药物不良反应带来的可能风险以及患者的耐受性。

（2）抗组胺药物：抗组胺药物是临床上最常用的治疗慢性瘙痒药物，分为组胺受体拮抗剂（如苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等）和肥大细胞稳定剂（如色氨酸钠、硫酸锌和酮替芬）。研究表明，组胺受体拮抗剂在非CKD-aP人群中具有一定止痒效果，但在CKD患者中无相应疗效，且不良反应较多，尤其在老年患者中^［4］。也有研究推测组胺受体拮抗剂主要通过镇静发挥作用而非真正意义的止痒。肥大细胞稳定剂在CKD-aP治疗中可能具有一定疗效。一项为期2个月的随机、双盲对照研究观察到，与安慰剂组相比，硫酸锌可以显著改善CKD-aP^［30］。但目前相关研究较少，需进一步证实。

（3）κ-阿片受体激动剂：越来越多的证据支持阿片受体在CKD-aP发生中发挥关键作用。κ-阿片受体主要介导μ-阿片受体拮抗效应，且κ-阿片受体激动剂能够抑制吗啡诱导的瘙痒，因此人们推测κ阿片受体激动剂可能通过抑制脊髓瘙痒冲动传递起到治疗瘙痒的功效。纳呋拉啡是一种κ-阿片受体激动剂，目前已成功应用于CKD-aP治疗。研究显示纳呋拉啡可以减轻CKD-aP患者瘙痒，改善瘙痒导致的睡眠障碍^［31］。中国和日本的多中心Ⅲ期临床研究均显示，纳呋拉啡5 μg剂量组能够显著降低CKD-aP瘙痒程度，药物安全性较好，最常见的不良反应是失眠^［32-33］。目前纳呋拉啡已在日本上市，用于治疗透析患者的难治性瘙痒。Difelikefalin为选择性外周κ-阿片受体激动剂，对μ-阿片受体、δ-阿片受体以及其他受体无影响，目前研究证明其同样可改善透析患者的瘙痒症状。一项Ⅲ期临床研究表明，在对378例中重度瘙痒MHD患者为期12周的研究中，Difelikefalin组49.1%的患者达到主要终点［24 h最大瘙痒程度数字评分量表（WI-NRS）评分下降>3分］，而安慰剂组仅为27.9%，且Difelikefalin组生活质量较安慰剂组明显改善，常见不良反应为腹泻、头晕和呕吐^［34］。本中心牵头的全国多中心剂量爬坡Ⅱ期临床研究观察了选择性外周κ-阿片受体激动剂HSK-21542治疗MHD患者瘙痒的安全性和有效性，结果显示患者的耐受性较好，其中0.3 μg/kg剂量组具有较好的止痒效果^［35］。目前该药物正在进行全国多中心的Ⅲ期临床研究。

4. 其他：（1）ω-3脂肪酸：ESRD患者往往伴有必需脂肪酸缺乏，随之伴发如瘙痒、出汗异常、伤口愈合延迟以及易感染等症状^［36］。因此，补充必需脂肪酸可能提供多种健康益处。研究显示，与安慰剂及ω-6、ω-9脂肪酸组相比，ω-3脂肪酸可以显著改善CKD-aP症状^［36］。一项在腹膜透析患者中进行的交叉RCT研究表明，与安慰剂相比，补充ω-3脂肪酸可显著减轻瘙痒，其作用机制可能与ω-3脂肪酸抑制炎性因子有关^［37］。考虑到可能的获益，有学者建议ESRD患者适当补充ω-3脂肪酸。

（2）紫外线B（ultraviolet B，UVB）：光疗法通过抑制Th1和Th2细胞介导的免疫反应和IL生成对瘙痒起到免疫调节作用。少量非对照研究显示，UVB治疗可以显著减轻CKD-aP患者的瘙痒^［4］。一项在血液透析患者中进行的为期4周的研究显示，UVB组90%的患者瘙痒症状得到改善，而紫外线A组仅有20%^［4］。然而，UVB照射后发生皮肤肿瘤的风险升高和长期的免疫抑制仍是需要深入探讨的问题。因此，在开始UVB治疗前需谨慎评估。有研究采用窄谱UVB治疗以期减轻不良反应，但疗效尚存在争议。

（3）针灸：1987年，Lundeberg等^［38］证明了针灸和阶段内电针对上肢皮内应用组胺诱发的瘙痒具有治疗作用。2005年Che-Yi等^［39］将40例CKD-aP患者随机分为曲池穴针灸组和对照组（曲池穴旁2 cm非穴位点针灸），治疗1个月并随访3个月后发现，曲池穴针灸组瘙痒评分不论在治疗后还是随访结束均明显低于对照组。2023年一项系统回顾和Meta分析研究纳入7篇RCT研究证实（包含504例透析患者），针灸可以有效改善瘙痒症状，且无明显不良反应^［40］。

此外，低蛋白饮食或素食对减轻CKD-aP患者的瘙痒可能也有一定的作用^［41］。一项基于问卷的调查研究随访了病程（20.2±12.3）年的CKD患者，结果显示，73.7%的患者在肾移植术后瘙痒完全缓解^［42］，提示肾移植也可能有效改善瘙痒。

三、小结

瘙痒是CKD患者常见的临床表现，严重影响其生活质量和预后，既往对该方面的研究相对不足。近年来，随着透析人群增加，CKD-aP逐渐受到重视。针对CKD-aP发病机制的新型药物的不断问世，为CKD-aP治疗提供了新颖有效的手段。进一步加强对CKD-aP发病机制和治疗学的研究，对于提高患者生活质量和改善预后具有重要的意义。

来源：中华肾脏病杂志

肾病透析指南速递

学科指南专家共识行业标准

规范流程文献阅读学术资讯

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg5NDg2NzM0NA==&mid=2247491674&idx=1&sn=50aabeac67b013279528016296e90ebd

肾病透析指南速递

专注于慢性肾脏病、血液透析及重症血液净化临床指南共识，标准规范，健康科普，学术资讯等传播。部分资料获取可加wx：gurong_055，专科健康科普@肾病透析科普，肾病透析专科培训及健康传播关注@血透室古戎

最新文章

过度诊疗、重复收费！7家医院被点名通报，含肾病血液透析

血液透析的新药Lokelma，预防高钾血症的秘招？

血液透析应用左卡尼汀的研究进展综述

钙剂治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的中国专家共识(2024指南速递)

血液透析肾友疑问：为何透析后常感疲乏？

血液灌流采用甲磺酸萘莫司他的抗凝使用

血液透析患者非计划性拔管应急流程

新型血液透析模式--IHDF 您了解吗？

双腔在线血液透析滤过（PHF）：尿毒症透析肾友高效透析的新技术？

PHF：双腔在线置换液生成的ON-LINE血液透析滤过

血液透析中心静脉导管维护：新型透析导管封管液DefenCath

一文总结血液透析中心静脉导管的冲管封管规范

血液透析基础——各种封管液的配置应用

Humacyte人工血管，血液透析患者的新曙光？

血液透析并发尿毒症瘙痒，再添新型控制瘙痒的药物！

土豆片？喜辽妥，木瓜酒？桂龙护瘘酊？血透内瘘功能维护各显神通

血液透析甲状旁腺激素（PTH）达标范围探讨 | 四大指南

符霞教授：血液透析室（中心）的管理

血液透析中心（室）监测采样方法（附：视频）

一文总结血液透析常见并发症的管理规范

慢性肾脏病相关性瘙痒的发病机制及治疗进展

透析肾友长期乏力不适，抵抗力差，很可能是因为“它”！

血液透析，几个控水小技巧分享！

血液透析中心静脉导管变形是何原因？这些情况务必警惕！

血液透析动静脉内瘘促成熟锻炼与功能监测指导

血液透析了，血液灌流是必须要做的吗？

高血压、贫血、高钾血症……CKD并发症如何管理？林洪丽教授给出答案｜CCSN 2024

中医适宜技术项目在维持性血液透析患者并发症干预的临床研究

血液透析患者安全管理应急预案及处理程序

血液透析基础——各种封管液的配置应用

血液透析患者社会回归与心理支持体系构建研究

血液透析了，血液灌流是必须要做的吗？

喜辽妥联合湿热敷在动静脉内瘘维护的应用

血液透析中低血压防治专家共识（2022年版）

NKF/KDOQI血液透析充分性临床实践指南

从证据到指南，看SGLT2i在不同病因CKD的论证之路

血液净化低血压预防及管理的最佳证据总结

血液透析护理敏感指标体系构建和质量管理10个热门研究课题

日本透析：血液透析后疲倦·僵硬和疲劳感的恢复

独立血液透析中心的建设、管理与运营

血液灌流标准操作规程：SOP、指南、专家共识

血液透析用留置针在血液净化中的标准化使用流程

临床｜喜辽妥在血透动静脉内瘘并发症中的应用

从透析室到日常生活：血液透析全方位护理指南

独立血液透析中心的建设、管理与运营

医院消毒隔离规范 I 血液净化中心清洁与消毒

江苏省血液净化治疗机构感染管理规范（2019）：消毒管理要求及物表空气检测指标和方法

血液透析应用左卡尼汀的研究进展综述

血液透析动静脉内瘘穿刺渗血应急预案

已取消！所有血透人员们终于盼到啦！这波惊喜来得太及时！今日起全面执行！!全国均可参加！在岗可报！2024年下半年学历报名信息！

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉