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Alport 综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征，部分患者合并感音神经性耳聋（SNHL）、眼部病变等肾外表现的遗传性肾病，虽然患者的临床表现各异，但绝大部分最终会进展为终末期肾病。病例来自 JAMA Ophthalmology[1]。病史：因左眼黄斑板层裂孔而就诊。患者左眼全层黄斑裂孔，眼底检查示颞盘苍白，黄斑反射异常，视网膜浅层有黄色斑点（图 A）；光学相干断层扫描（OCT）显示左眼黄斑板层有一缺损，呈阶梯状（图B）。既往史：右眼手术史，两次肾移植，从 21 岁开始听力损失。家族史：否认眼科疾病、肾脏疾病或听力损失家族病史。图 A 左眼彩色眼底摄像显示一个板层黄斑裂孔和多个散布在黄斑表面的黄点图 B 光学相干断层扫描确认存在黄斑板层裂孔，此外还显示了与高反射粒子相关的中央凹的阶梯外观，与彩色眼底摄像中看到的斑点状黄斑病变对应诊断：患者肾脏疾病、听力受损、OCT 可见阶梯状的斑点状视网膜病变，强烈提示 Alport 综合征。基底膜中的胶原蛋白改变可导致这种黄斑病变。随后，患者接受了基因检测，最终诊断为 X 连锁 Alport 综合征。基因检测显示 COL4A5 基因可能存在致病变异（c.2287 G>C，p.Gly763Arg）。一、Alport 综合征及其眼部病变的诊治要点 [2]
1.不同遗传方式的 Alport 综合征患的致病基因、预后情况以及发生眼部病变的比例各不相同：![]()
XLAS：X 连锁 Alport 综合征；ARAS：常染色体隐性 Alport 综合征；ADAS：常染色体显性 Alport 综合征；ESKD：终末期肾病。表格来源：根据参考文献 [2] 制作
临床主要表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，具有以下任一项即可诊断为 Alport 综合征：（1）肾组织电镜示肾小球基底膜（GBM）致密层撕裂、分层、薄厚不均或篮网状改变；
（2）肾脏组织基底膜Ⅳ型胶原 α3、α4、α5 链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜（EBM）Ⅳ型胶原 α5 链免疫荧光染色异常；（3）基因检测示 COL4A3、COL4A4 或 COL4A5 基因具有致病性变异（包括 ACMG 分级的可能致病性变异）。对 Alport 综合征具有诊断意义的眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变。较为常见的是黄斑周围斑点状视网膜病变（需用视网膜摄像检查），病变通常不影响视力，但随肾功能减退而进展；前圆锥形晶状体（需借助眼科裂隙灯检查）可表现为进行性近视度数加深，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔。不同遗传方式 Alport 综合征患者的临床表现和遗传风险均存在显著差异。以病例中的 X 连锁 Alport 综合征为例，患者和家系成员需符合以下标准任一项标准：③GBM Ⅳ型胶原 α3、α4、α5 链免疫荧光染色异常，且肾小球鲍曼氏囊 Ⅳ型胶原 α5 链免疫荧光染色异常；目前尚无根治或针对病因的治疗手段，主要治疗策略是通过早期药物治疗减缓疾病的进展，从而延缓 ESKD 的发生。当疾病进展到 ESKD 阶段，则需进行肾脏替代治疗。延缓 Alport 综合征患者肾脏病变进展的首选药物是肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（RAAS）阻断剂，其他针对 Alport 综合征抗炎抗纤维化的治疗药物仍在研发中，然而 3 期临床试验效果不甚理想：一项评估甲基巴多索隆在治疗符合条件的 Alport 综合征患者中的安全性、耐受性和有效性 3 期临床试验结果显示，48 周和 100 周后，甲基巴多索隆并未能有效缓解 Alport 综合征肾脏病变的进展 [3]；近期有研究探究了靶向 microRNA-21 高度特异性的反义寡核苷酸 Lademirsen 对 Alport 肾病的治疗效果，将在下一部分简单介绍。在 Alport 综合征患者中，黄斑周围斑点状视网膜病变一般不会进展为视力障碍，不需要治疗。前圆锥形晶状体及视网膜黄斑区裂孔影响视力，前者由于晶状体形状异常引起的屈光不正可通过矫正镜片得以改善，视力严重损害难以用镜片矫正者，可进行晶状体摘除及人工晶体植入术治疗。基于临床前疾病模型的研究显示，Lademirsen 可减缓 Alport 综合征患者肾功能的下降速度，可能具有治疗 Alport 肾病的潜力。2024 年 6 月 3 日，一项线上发表于 Clinical Journal of the American Society of Nephrology 的研究，探究了 Lademirsen 对有快速疾病进展风险的 Alport 综合征成人患者估算肾小球滤过率（eGFR）下降的影响。研究纳入了 eGFR>35 至 <90 mL/min/1.73m2，并有快速进展性肾功能障碍的证据的 Alport 综合征成年患者。将受试者按 2：1 随机分为两组，分别每周注射 Lademirsen 110 mg 或安慰剂治疗 48 周。然而遗憾的是，结果显示，虽然 Lademirsen 治疗在总体上的耐受性良好，安全性也可接受，但有快速进展疾病风险的 Alport 综合征成人患者使用 Lademirsen 后，肾功能减退速度并未观察到显著改善。✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
作者：Majails
投稿：zhangxinyu2@dxy.cn
题图：站酷海洛
参考资料（上下滑动查看）：
[1]Marchese A, Harrell M Jr, Gill MK. Staircase Lamellar Macular Hole in a Male Patient Aged 54 Years. JAMA Ophthalmol. 2024 May 1;142(5):e234933. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2023.4933. Epub 2024 May 16. PMID: 38770960.[2]Alport 综合征协作组, 国家肾脏疾病临床医学研究中心, 北京医学会罕见病分会. Alport 综合征诊治专家共识（2023 版）. 中华医学杂志. 2023 May 30;103(20):1507-1525[3]Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. Study Design and Baseline Characteristics of the CARDINAL Trial: A Phase 3 Study of Bardoxolone Methyl in Patients with Alport Syndrome. Am J Nephrol. 2021;52(3):180-189. doi: 10.1159/000513777. Epub 2021 Mar 31. PMID: 33789284; PMCID: PMC8220919.[4] Gale DP, Gross O, Wang F, et al. A Randomized Controlled Clinical Trial Testing Effects of Lademirsen on Kidney Function Decline in Adults with Alport Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Jun 3. doi: 10.2215/CJN.0000000000000458. Epub ahead of print. PMID: 38829703.
