诊断条件有哪些？治疗药物选择丙硫氧嘧啶还是甲巯咪唑？给药频率是每日三次还是一次？选择低剂量还是高剂量？疗程多久？随访指标有哪些？如何制定疗程？治疗失败或者复发如何处理？还有哪些疑惑？
一起来看看欧洲甲状腺协会发布的 2022 年儿童 Graves' 病（Graves' disease，GD）的管理指南。（文末有链接）
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案例简介
男，8 岁，因「双眼突出半年」入院。
院外检查：
甲状腺功能五项：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3） 25.23 pmol/L ↑，游离甲状腺素（FT4）56.09 pmol/L ↑，三碘甲状腺原氨酸（T3）4.68 nmol/L ↑，甲状腺素（T4） 204.20 nmol/L ↑，促甲状腺素（TSH）0.01 mU/L ↓。
抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）578 ng/mL，抗甲状腺过氧化酶物酶抗体（ABTI-TPO）578 IU/mL，促甲状腺素受体抗体（TSH-RAb）14.9IU/L。
院外予以丙硫氧嘧啶治疗 1 周。
入院查体：
体重 30 kg，T 36.8 ℃，P 94 次/分，R20 次/分，BP 106/66 mmHg。
双侧眼球突出，角膜透明，双侧瞳孔等圆等大，直径约 3.0 mm，对光反射灵敏，无眼睑、球结膜充血。双侧甲状腺 Ⅱ° 肿大，无触痛。全身皮肤红斑、皮疹、水肿等异常。
入院检查：
甲功五项：FT3 18.97 pmol/L，FT4 43.14 pmol/L，T3 5.23 nmol/L，T4 190.20 nmol/L，TSH ＜ 0.005 mIU/L；TGA 161.303 IU/mL；ABTI-TPO 764.529；TSH-RAb 6.64 IU/L；甲状旁腺激素 84.635 pg/mL；1,25-羟基维生素 D 11.73 ng/mL。
甲状腺彩超：甲状腺左侧叶前后径 12.9 mm，甲状腺右侧叶前后径 14.4 mm，甲状腺两侧叶对称性肿大，符合毒性弥漫性甲状腺肿的超声改变。
心脏彩超：无异常；心电图：窦性心律。
家属诉近半年来脾气较前易激动（程度一般），饮食量增大，体重下降（具体不详），偶有手抖，无低热、盗汗、乏力，孩子未诉视物不清、眼痛，精神尚可等。
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何为甲状腺功能亢进症？
甲状腺功能亢进症是一种病理状态，其特征是甲状腺合成和分泌甲状腺激素（甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3））增加。
甲状腺毒症是指甲状腺激素过量的临床表现。
在儿童期，大多数甲状腺功能亢进症是由血清游离 T4（FT4）或游离 T3（FT3）浓度高和促甲状腺激素（TSH < 0.1 mIU/L）完全抑制的潜在甲状腺疾病引起的。这被称为显性原发性甲状腺功能亢进症。
亚临床甲状腺功能亢进症（一种较轻的形式）定义为低或抑制的 TSH（< 0.4 mIU/L），但血清游离 T4（FT4） 和游离 T3（FT3）在参考区间内。
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如何诊断甲状腺功能亢进？
在所有疑似甲状腺功能亢进的儿童患者中，应检测血清 FT4、FT3 和 TSH。由于 GD 是导致甲状腺功能亢进的最常见原因，因此还应检测 TSH 受体抗体（TSHRAb—也称为甲状腺结合抑制性免疫球蛋白 TBII）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（抗 TPO）。
FT3 水平升高是比 FT4 更敏感的临床甲状腺功能亢进的标志物。此生化评估将在大多数情况下确认或排除儿童 GD 的诊断。如果临床表现提示 GD，但甲状腺抗体不存在，则应在几周后重复进行。如果仍无甲状腺自身免疫征象，可考虑进行甲状腺超声检查、闪烁扫描（最好使用 Tc-99m-高锝酸盐）和其他实验室检查。
为避免辐射暴露，甲状腺超声检查结合多普勒血流评估优于闪烁扫描，但闪烁显像对诊断「热」自主结节和排除低碘摄取甲状腺毒症更好。
在儿童中，甲状腺功能亢进主要由 GD 引起，通常具有明显生化异常和严重临床特征。
儿童甲状腺功能亢进的体征和症状与成人相似。儿童甲状腺功能亢进症也可能导致生长和骨骼成熟加速以及学习成绩下降。在健康儿童中，体格检查和超声检查时甲状腺大小随年龄增加，但在 GD 中，甲状腺常呈对称增大。
甲状腺血流量增加可能导致震颤或杂音。
甲状腺眼病的表现包括眼球突出和眼睑退缩，在儿童和成人中同样常见，但炎症特征不太严重。
在许多儿童 GD 患者中，由于疑似行为疾病、胃肠疾病、呼吸或心脏疾病而出现诊断延迟。
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何为 Graves 病？
GD 是一种自身免疫性疾病，其特征为存在 TSHRAb，导致甲状腺活动过度（Graves' hyperthyroidism）、眼部异常（Graves' orbitopathy，GO）和（非常罕见的）局限性皮肤病（胫前粘液水肿, PTM)。TSHRAb 作为激动因子，诱导甲状腺激素分泌过多，并使甲状腺与垂体控制分离。
它们还通过类似但不完全相同的信号转导刺激甲状腺生长。
在眼眶中，TSHRAb 刺激表达促甲状腺素受体（TSHR）的成纤维细胞诱导透明质酸的产生，TSHR 和胰岛素样生长因子 1 受体之间的相互作用可加强透明质酸的产生。这伴有眶后炎症、眼外肌纤维断裂和组织水肿。
最后，TSHR 刺激诱导成纤维细胞分化为脂肪细胞，导致眼眶中的组织扩张。
该例患儿两次甲功五项检车结果表现出 FT3、FT4 明显升高，TSH 完全抑制，且存在 TSHRAb，伴眼部异常、甲状腺弥漫性肿大、因此患者可诊断为儿童 Graves 病！
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Graves 病致甲状腺功能亢进的治疗
GD 患者需要及时治疗 。由于过量甲状腺激素对多器官系统的有害影响，GD 患儿需要及时治疗。偶发、进展性的「轻度」病例，包括临床和生化紊乱最小的亚临床甲状腺功能亢进症，可能受益于一段时间的监测，以明确治疗需求。
一般而言，初始治疗为药物治疗。当失败或不可能时，应考虑根治性治疗。拟定的治疗和随访方法为一般方法，可根据具体患者特征进行个体化治疗。
（1）哪种抗甲状腺药物（ATD）可用于儿童？
年轻的 GD 患者应使用卡比马唑（CBZ）或其活性代谢产物甲巯咪唑（MMI)，不应使用丙硫氧嘧啶 。
2008 年，PTU 治疗相关的儿童严重肝毒性可能性被广泛关注 [2-3]，并建议不应再将丙硫氧嘧啶用作儿童 Graves 病的一线治疗。对于目前正在服用丙硫氧嘧啶的儿童，应考虑替代治疗。通过这种方式，应该有可能结束丙硫氧嘧啶诱导的儿童肝衰竭。
在 2010 年，美国 FDA 就使用 PTU 发出黑框警告，声明对于开始治疗甲亢并且对其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，则丙硫氧嘧啶是一种合适的治疗药物 [4]。2018 欧洲甲状腺协会就将 MMI 作为 ATD 的首选 [5]。
目前我国应用的 ATD 药物为 MMI 和 PTU，其中 MMI 的效力是 PTU 的 10-20 倍，半衰期更长。
本例患儿入院前口服了一周的丙硫氧嘧啶，该药物安全性较低，不适合继续使用，卡比巴唑在我国应用较少，因此需改成服用甲巯咪唑。
（2）ATD 的（最佳）起始剂量是多少？
推荐抗甲状腺药物（ATD）的初始剂量为每日 0.15~0.5 mg/kg MMI 或每日 0.25~0.75 mg/kg CBZ。两种药物每日一次给药。
（3）首选的方法是什么，DT 还是 BR？
在大多数情况下，DT 是 ATD 的首选治疗方法。
虽然 MMI 的处方常常在一天内分次给药，但实际一天一次给药就足够；并且与比每日多次有更好的依从性。重要的是要认识到，MMI 的组织水平会持续很长时间，循环半衰期超过 3~5 小时，从而支持每日给药的效用 [6]。
该案例中的患儿体重 30 kg，病史半年，消瘦、易激动、眼部轻度异常，考虑病情较严重，需要更快降低甲状腺激素浓度，初始剂量按 0.15~0.5 mg/kg 计算，得到甲巯咪唑初始治疗剂量：甲巯咪唑片 10 mg 每日 1 次。
（4）治疗监测
推荐意见：对于接受 DT 或 BR 治疗的患者，应在最初 3 个月内每隔约 4 周对其进行一次观察，然后根据临床病程进行每 2 个月的评估、随后是每 3 个月。
同时应在基线检查白细胞计数（包括中性粒细胞计数）和肝功能检查，因为两者都可能受到潜在疾病过程和 ATD 治疗的影响。
以下是分别描述管理 DT 和 BR 患者的进一步解释。
表 1. DT 治疗管理项目
表 2. BR 治疗管理项目
（5）药物副作用监测
应在基线检查白细胞计数（包括中性粒细胞计数）和肝功能检查，因为两者都可能受到潜在疾病过程和 ATD 治疗的影响。
0~20% 的患者出现轻微 ATD 副作用，且通常为短暂性。需要停用 ATD 的严重副作用非常罕见。应向患者及其家人提供有关 ATD 副作用以及停药标准和寻求健康专业指导的咨询。
表 3. ATD 治疗的副作用
该例患儿住院期间依从性可，每日早晨早餐后服用一片甲巯咪唑片，服药 5 日未见皮肤瘙痒、皮疹、恶心呕吐等不适。
与家属充分沟通和解释儿童 Graves 病的发病机制、普通临床表现、甲状腺危象临床表现及药物治疗的原理，甲巯咪唑使用目的为抑制体内甲状腺素的合成，服用后需要大约 4~6 周时间，甲功五项才可能恢复正常，但并不意味着治疗结束，后期需要保持耐心坚持治疗，若对药物治疗反应好，有体重过度增加的风险，目前国内外的推荐治疗疗程都是至少 3 年 。
期间需要与儿科医务人员保持联系，可在当地医院或者我院复查血常规、肝功能、TSHRAb 及甲状腺彩超。
若治疗效果不佳，或者药物副反应明显，则进一步多学科讨论是否需要根治性治疗，但目前暂不考虑。
