【综述】鞍区肿瘤病理（2）：垂体炎，IgG4相关疾病， Rathke 裂囊肿

《Surgical  Pathology Clinics 》杂志2020年6月刊载[13(2):305-329]美国Saint Louis University的 Katherine E Schwetye,和Washington University in St. Louis的Sonika M Dahiya撰写的综述《鞍区肿瘤Sellar Tumors》（doi: 10.1016/j.path.2020.02.006.）。

重点

●复杂的鞍区解剖产生出广泛的肿瘤性和非肿瘤性疾病实体，包括自身免疫过程和各种系统性疾病继发受累；

●磁共振成像仍然是一个关键的诊断工具；

●垂体腺瘤的分类是根据其发育谱系(PIT，T-PIT，或SF表达)。

●颅咽管瘤的两个组织学变异表现出相互排斥的遗传特征:在成釉质（adamantinomatous）型中有CTNNB1突变，在乳头（papillary）型中有BRAF V600E突变。

●垂体后叶肿瘤源于一个共同的谱系，因为所有的都表达TTF-1，可作为诊断标志物。

鞍区病变包括范围广泛的良性和恶性肿瘤以及非肿瘤性实体，其中许多是新描述的或最近修订了命名法的。与其他颅内部位相比，影像学特征相对较无特异性，组织病理学诊断是最重要的。本文将介绍垂体腺瘤、炎性病灶和该区域特有的肿瘤(颅咽管瘤)，以及可能发生但不局限于鞍区的肿瘤(神经鞘瘤、转移瘤等)。

垂体炎

介绍

垂体炎（Hypophysitis），或垂体的炎症（inflammation），描述了一系列潜在原因，一般可分为原发性和继发性；继发性可与结节病（sarcoidosis）、干燥综合征（Sjogren syndrome）、肉芽肿合并多血管炎（granulomatosis with polyangiitis）(GPA;韦格纳病[Wegener disease])、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)和Erdheim-Erdheim病。

原发性垂体炎发生的男女比例大致相同，通常与其他自身免疫性疾病，特别是甲状腺疾病(桥本甲状腺炎和Grave病)有关。最常见的浸润是淋巴细胞性的，肉芽肿性和黄色瘤性炎症(xanthomatous inflammation)不常见。肉芽肿性垂体炎的次要原因包括结核、结节病、梅毒(syphilis)、LCH、GPA和Rathke裂囊肿(RC)破裂。

在检查点抑制剂和其他免疫治疗的新时代，出现了一类与免疫治疗相关的垂体炎，常表现为头痛和垂体前叶功能减退。垂体增大的程度典型的是轻微的，压迫视觉器官是非常罕见的。与其他形式的垂体炎不同，尿崩症在免疫治疗相关的垂体炎患者中并不常见。值得注意的是，没有一例免疫治疗相关的垂体活检得到证实。

在使用干扰素-α治疗后，可逆或不可逆的垂体功能低下可能是一种罕见的副作用，干扰素-α/利巴韦林（ribavirin）联合治疗与肉芽肿性垂体炎合并垂体前叶功能障碍有关。最近，(用于治疗银屑病[psoriasis]的)抗白介素-12和抗白介素-23单克隆抗体优特克单抗（ustekinumab）与一例垂体功能低下的全垂体炎有关。

大体特点

由于炎性浸润通常以肿块的形式出现，影像学检查由于均匀的增强，可能提示垂体腺瘤(图9A)，因此该患者需要转诊接受手术。术中通过触摸或涂片准备和冰冻切片进行诊断，决定了切除的范围，这将采取减压措施。

微观特性

淋巴细胞性垂体炎是由淋巴细胞浸润的垂体前叶，包括反应性滤泡、浆细胞和不同程度的纤维化。坏死可以是非特异性的，也可以是特定细胞类型的特异性坏死。肉芽肿性垂体炎由组织细胞、多核巨细胞和淋巴浆细胞性炎症组成(见图9B)。神经内分泌标志物，如突触素和嗜铬粒蛋白，的(见图9C)和淋巴细胞标记物(泛淋巴细胞:CD45的免疫染色{见图9D)；T细胞： CD3；B 细胞:CD20)和组织细胞标志物有助于进一步描述这一过程。黄色瘤性炎症还包括S100和CD1a阴性的组织细胞(占优势的)、淋巴细胞、不同的肉芽肿形成和非细胞嗜酸性碎片（acellular eosinophilic debris）。

鉴别

组织学鉴别诊断包括淋巴瘤、免疫球蛋白G4 (IgG4)相关疾病(本文稍后讨论)、感染过程、与Rathke裂囊肿破裂相关的继发性改变，以及与垂体卒中相关的组织结构。

诊断

诊断要结合临床、影像学和组织病理学特征。

预后

原发性垂体炎可以自我限制，并可以发生自发性缓解，虽然由于这种疾病的罕见性，所以缺乏严格的研究。原发性垂体炎常发展成纤维化、垂体萎缩，并可导致“空蝶鞍”。大多数患者将需要长期的激素替代。尚不清楚糖皮质激素治疗是否有效。因此，除非症状严重且进展缓慢，建议对原发性垂体炎采取保守治疗。高剂量糖皮质激素是改善垂体肿胀和改善与蝶鞍严重受压相关症状的一线治疗方法。中枢性尿崩症是糖皮质激素反应的不良预后因素。糖皮质激素治疗肉芽肿性或黄色瘤性垂体炎效果较差。在糖皮质激素抵抗性垂体炎的病例中，硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢霉素A(cyclosporine A,)和利妥昔单抗(rituximab)已得到成功应用。只有在有严重的进行性视野缺损、视力障碍或对药物治疗无效的神经麻痹的情况下方考虑手术。在平均3年的随访中，11%到25%的患者出现进展/复发。与视交叉受压相关的视觉障碍的恢复率也很低。最后，立体定向放射治疗已被有效地应用于部分药物治疗失败的或淋巴细胞性垂体炎反复复发的患者。

图9。肉芽肿性垂体炎。MRI上均匀实质性对比强化的病变通常被误认为是垂体腺瘤(A),旺盛的慢性炎性细胞浸润伴残余腺泡连同分散多核的巨细胞的侵袭和在背后纤维化(B)。余下的腺垂体组织可以用嗜铬粒蛋白(C)或突触素凸显。在大量慢性炎症细胞浸润中的淋巴细胞有CD45染色(D)。

病理特征——垂体炎

原发性垂体炎与继发性垂体炎类型

原发性垂体炎常与其它自身免疫性疾病相关;淋巴细胞>肉芽肿性>黄色瘤性

罕见的例子与检查点抑制剂或其他靶向治疗相关

鉴别诊断——垂体炎

垂体卒中

淋巴瘤

IgG4-相关疾病

感染

免疫球蛋白G4疾病:基于硬脑膜的和/或垂体腺受累

简介

IgG4相关疾病(IgG4-RD)是一种纤维炎性疾病，主要累及胰腺、唾液腺、眼眶、淋巴结、肺和肾脏，也可累及鞍区。它可能表现为肿块或弥漫性浸润性病变。IgG4-RD垂体炎女性:男性比例为2.4:1。颅内IgG4-RD表现为硬脑膜炎（pachymeningitis）或垂体炎，一般不影响脑实质。当垂体腺或垂体柄受到影响时，体征包括垂体功能减退、尿崩症或局部肿块。

大体特点

IgG4-RD有广泛系列的成像和大体特征，其中大多数对该类疾病是非特异性的。MRI是一种选择。典型的影像学表现为垂体增大或垂体肿块病变，有时引起视交叉受压、垂体柄增粗或漏斗部肿块形成。在T1加权图像上垂体后叶生理性亮点消失也很常见。增大的垂体前叶或“空蝶鞍”也有过报道，但在放射影像学鉴别中，尤其是当血清IgG4水平正常时，诊断往往被忽略。

微观特性

IgG4-RD的组织学表现为淋巴浆细胞浸润，浆细胞数目增多，主要为IgG4亚型、席纹状纤维变性（storiform fibrosis）和闭塞性静脉炎（obliterative phlebitis）。

鉴别诊断

影像学和组织病理学检查的鉴别诊断包括形成的肿块性病变和一些免疫介导性疾病(如，Churg-Strauss综合征，多中心Castleman病，结节病，干燥综合征[Sjogren syndrome])。组织病理学检查有助于确诊。淋巴细胞性垂体炎可能与IgG4-RD相似;虽然两者都以淋巴浆细胞浸润为特征，但后者以浆细胞为主，而前者以混合的B淋巴细胞和T淋巴细胞为主。

诊断

结合影像学特征，IgG4- RD的诊断可基于组织病理学检查以及高血清IgG4和IgG4/IgG比值，尽管约70%的患者血清标志物升高。诊断IgG4-相关疾病的一般性指南是在2011年提出,在2017年修订。根据该指南，（1）有典型的器官受累,(2)血清IgG4水平,和(3)将组织病理学结果用于诊断,(1)+(2)+(3)表明诊断明确（definite）,(1)+(2)表明有诊断合理可能（possible）,(1)+(3)表示很有可能（probable）。对于颅内病例，Lindstrom和同事们首次提出应用共识标准(高倍镜下（HPF）>10个IgG4阳性细胞作为诊断的最低标准)。Leporati提出了诊断IgG4-RD垂体炎的特异性标准

预后

自发地改善是非常罕见的，并且大多数的病例显示有缓慢和惰性进展。IgG4-RD应及时用糖皮质激素治疗，通常会在几周内缓解。然而，长期维持糖皮质激素治疗，可能需要伴或不伴节制类固醇药物治疗（steroid-sparing agent）。复发是可能的，多疗程的高剂量糖皮质激素往往是必要的。利妥昔单抗和硫唑嘌呤也被报道是有效的。

病理关键特性——IgG4-相关疾病

自身免疫性疾病可能影响其他器官,IgG4-相关疾病 的鞍区表现为垂体功能减退,尿崩症,或肿块占位效应；

可能存在硬脑膜炎或垂体炎；

诊断需要结合组织病理学,放射影像学,和血清学的标准

病理特性包括超过10个 IgG4-阳性细胞/ 淋巴浆细胞性浸润ly，席纹状纤维变性,闭塞性静脉炎

RATHKE裂囊肿

介绍

Rathke裂囊肿(RC)是良性的、上皮内衬的囊内囊肿，起源于Rathke囊的残余物。在13%到33%的普通人群中发现有Rathke裂囊肿，它们可以压迫邻近的结构，引起诸如头痛、视觉问题或垂体激素缺乏等症状。

大多数放射影像学诊断的Rathke裂囊肿(RC)可能被保守处理，因为从统计上看它们不太可能增大或引起症状。

然而，在神经外科系列中出现鞍和鞍上病变的患者中，Rathke裂囊肿(RC）占6% 到 10%。

大体特点

在影像学检查中，Rathke裂囊肿(RC）通常呈圆形、卵圆形或哑铃状，因为它们位于前、后腺体之间。在计算机断层扫描(CT)上，它们是边界清晰，低弱度（hypoattenuating），囊性鞍区肿块，可能延伸到鞍上区域。由于囊肿内容物的可变性，相对于脑实质，Rathke裂囊肿(RC）要么是等密度（isoattenuating），要么是高密度（hyperattenuating）。通常情况下，有一层薄壁可以增强。囊性内容物外渗也可引起强化。复杂的囊肿可能有分隔。大囊肿可引起骨的重建。

Rathke裂囊肿(RC）的MRI表现变化较大，但大致可分为2种类型:T1加权低信号且T2加权高信号、以及T1加权高信号且T2加权低信号2种。大多数是同质的，而不是其他病变，如颅咽管瘤，更为异质性。然而，标准序列的囊性病变(Rathke裂囊肿，颅咽管瘤，出血性和囊性垂体腺瘤)的特征往往是重叠的。资料表明，Rathke裂囊肿(RC）可以通过特殊的弥散加权成像技术与颅咽管瘤或垂体出血性腺瘤鉴别。

微观特性

考虑到它们位于垂体前叶和垂体后叶之间，囊肿壁可能与这些结构的正常组成部分相邻。内层从低立方到高柱状，有时伴有粘液分化(图10)，对泛细胞角蛋白始终具有反应性。高倍镜下可见纤毛。内膜也可能发生鳞状上皮化生。Rathke裂囊肿(RC）通常含有胶质样、嗜酸性、无定形的粘蛋白。

图10。存在的囊肿内衬纤毛低立方柱状上皮，有或没有黏液细胞特征Rathke裂囊肿(RC)。图示散在的胞浆内粘蛋白。

鉴别诊断

小的活检发现鳞状上皮化生与乳头状颅咽管瘤相混淆;BRAF V600E免疫组化可帮助区分两者。可以考虑表皮样囊肿，虽然存在角质透明层和片状角蛋白将其区别于Rathke裂囊肿(RC）。

诊断

单纯的神经影像学研究，考虑到表现的多样性，往往不足以作出明确的诊断。神经影像鉴别包括蛛网膜囊肿、表皮样囊肿、颅咽管瘤或垂体腺瘤。组织诊断仍然是黄金标准。

预后

有症状的Rathke裂囊肿(RC）的结果与垂体前叶功能障碍、中枢性尿崩症、视觉障碍和其他与肿块占位效应相关的症状，以及理论上在Rathke裂囊肿(RC）破裂后可能发生的肉芽肿性、黄色瘤性和淋巴组织性垂体炎，在手术切除后大部分患者症状消失，尽管尿崩症可能持续存在。

病理特征——RATHKE裂囊肿