CRRT枸橼酸抗凝

枸橼酸又称为柠檬酸，是人体内糖、脂及某些氨基酸代谢的中间产物，在物质代谢和能量代谢中起着极其重要的作用。在三大物质的氧化分解过程中一个重要的步骤是生成乙酸辅酶A，在枸橼酸合成酶的催化下可生成枸橼酸。这是三羧酸循环第一步，故三竣循环又称枸橼酸循环。

枸橼酸能与血液中的钙、镁等离子发生螯合反应，形成稳定的枸橼酸钙、枸橼酸镁。钙离子的两个正电荷之间的距离与枸橼酸两个羧基之间的距离刚好匹配，可牢固结合成螯合物而不容易解离。尽管镁离子也可被螯合，却要弱得多。将枸橼酸加入血液，枸橼酸可迅速螯合血液中钙离子，使血液中钙离子（游离钙）降低。【钙离子作为第Ⅳ凝血因子，参与了外源性凝血途径、内源性凝血途径和共同通路】血液中钙离子（游离钙）水平低至一定程度（通常在0.4mmol/L以下），血液将不发生凝固。生理情况下，血浆中枸橼酸含量约为0.1mmol/L，钙离子浓度为1.0-1.2mmol/L。当枸橼酸浓度达到3-4mmol/L时，可使钙离子浓度降低至0.2-0.35mmol/L，从而达到有效的抗凝作用。

【目标：游离钙在0.4mmol/L以下。方法：将枸橼酸从0.1mmol/L左右增加至3～4mmol/L】

CRRT时，血液引出体外就加入枸橼酸，钙离子迅速下降至0.4mmol/L以下，从而不发生凝血。枸橼酸根和钙离子结合形所的枸橼酸钙属于小分子物质，水溶性很好，很容易通过滤器的半透膜被清除。因治疗模式和治疗剂量的不同，大约50-60%的枸橼酸钙会通过半透膜进入废液，未被清除的枸橼酸钙会随着血液进入人体内。部分未被螯合的钙离子也会部分地进入废液中，回流到体内的总钙减少，将可能发生严重的低钙血症。在体外循环的静脉端补充足量的钙离子，使血液回到体内前钙离子水平升至1.0-1.2mmol/L的生理水平，从而避免低钙血症的发生。

【引出血液立即加入枸橼酸螯合游离钙，约50-60%的枸橼酸钙通过半透膜进入废液，部分游离钙也经半透膜进入废液，导致回流总钙减少，经静脉端补充钙离子，维持体内钙位于生理水平范围】

二、常用CRRT局部抗凝枸橼酸制品

1、枸橼酸三钠溶液，克浓度通常为4%。4%枸橼酸三钠溶液发生高钠血症的风险更高，其增加体内强离子梯度（SID），发生代谢性碱中毒的风险也更高。

2、ACD液，即枸橼酸-枸橼酸盐-葡萄糖血液保存液。

三、决定枸橼酸用量的因素

（1）血流速：枸橼酸流速必须与血流速相匹配才能保证体外循环中足够的抗凝浓度，血流速越大，所需的枸橼酸量也越大。

（2）加入置换液的位置：如果使用前置换，则进入滤器的血液会被预稀释，使钙离子浓度下降，因而枸橼酸的需要量也会减少。

（3）置换液成份：取决于置换液中是否含有钙和镁。如果使用了含钙置换液，且是前稀释，则进入滤器的钙离子量会增加，必然需要更多的枸橼酸去螯合。

（4）抗凝强度目标：患者体内凝血状态不同，所需的体外抗凝强度不一，要实现有效抗凝，应制定个体化的体外钙离子目标值，绝不仅限于0.2-0.4mmol/L。

四、枸橼酸抗凝的监测、设置与调整

枸橼酸抗凝期间必须密切监测：“无监测不抗凝”。监测内容包含两个方面：

（1）为保证抗凝的有效性，需要监测滤器钙离子浓度；

（2）为保证治疗的安全性，需要监测体内钙离子水平在生理范围内，避免高钙或低钙血症的发生。

实际上，枸橼酸抗凝的监测远不止这两方面。

滤器内钙离子目标值：应个体化

大多数情况下，滤器内的钙离子（称为滤器钙、滤后钙）浓度在0.4mmol/L可以达到较好的抗凝效果；但对于重症患者，体内凝血情况可能有所不同，应制定个体化的滤器钙离子监测目标值，而不仅仅满足于0.2-0.4mmol/L。如果前次治疗因为凝血（钙“达标”）而被迫下机，且分析原因是抗凝强度不够，那么再次上机时就应该把滤器钙离子目标值放得再低一些。换句话说，滤器钙离子在0.2-0.4mmol/L并不能100%保证抗凝的充分性。【当然滤器钙离子也不是越低越好，能达到目标抗凝即可；过低的钙离子目标值可能需要更大量的枸橼酸，容易发生枸橼酸相关的并发症】

枸橼酸的初始流速设置

枸橼酸的初始流速设置应根据血流速来确定。

如果使用无钙置换液，初始流速建议如下：（1）ACD液（ml/h）=血流速（ml/min）×1.5；（2）4%枸橼酸钠溶液（ml/h）=血流速（ml/min）×1.2。

如果使用含钙置换液，而且是前稀释，则需要增加枸橼酸的量来螯合前置换液中的钙离子，初始剂量建议如下：（1）ACD液（ml/h）=[血泵值（ml/min）+前置换液（ml/h）÷60]×1.5；（2）4%枸橼酸钠溶液（ml/h）= [血泵值（ml/min）+前置换液（ml/h）÷60]×1.2。

【ACD液是血液保存液，枸橼酸浓度为3%，现在已较少用于CRRT抗凝。4%枸橼酸钠溶液按上述推荐的比值设置，常出现抗凝不足，建议4%枸橼酸钠溶液抗凝时初始流速设置为血流速的1.5倍（起始充分抗凝很重要，宁可做减法！），之后再根据监测的滤器钙离子浓度进一步调节】

4%枸橼酸钠输注速度调整方案

【需要强调的是，如果刚上机首次测得滤器内钙离子大于0.4mmol/L，可以直接上调枸橼酸流速20ml/h，30min后再次测定滤器钙。建议每次调整流速时10ml/h起步】

五、外周钙离子的监测、目标设定和调整

枸橼酸抗凝时需要密切监测体内钙离子（或称为外周钙离子）浓度。体内钙离子目标为达到1.0-1.2mmol/L。一般认为体内钙离子浓度在0.8mmol/L以上时不会发生低钙相关的表现（特殊情况除外，比如高钾血症患者），外周钙离子目标值越高，枸橼酸用量越大，发生相应并发症可能性越大，因此，综合权衡下建议把体内钙离子目标值设置在0.9-1.0mmol/L。

额外补充钙离子的理由：枸橼酸螯合钙离子后形成的枸橼酸钙络合物是可溶性小分子物质，一部分经过滤器进入废液（这部分被螯合的钙离子净丢失），另一部分经静脉端回流至体内被快速代谢掉，重新释放出钙离子回归血液循环（这部分被螯合的钙离子没有丢失）。另外，体外循环中未被螯合的钙离子也有一部分经滤器进入废液中。因此，需要补充的钙离子实际上是从滤器中进入废液而丢失的钙。

影响补充钙离子量的因素：一方面，所有增加废液流速的因素（废液流速=前稀释+后稀释+透析液+脱水量）都会使钙丢失增加，需要上调补钙速度。另一方面还跟治疗时间有关系，随着治疗时间的延长，半透膜清除的效率会逐渐下降，在其他参数不变的情况下补充钙离子的量也会略有减少的。如果出现需要不断地上调外周补钙的速度才能使外周钙离子达标，一定要警惕发生了枸橼酸蓄积。

上述情况仅适用于使用非含钙置换液，国内很多成品基础置换液是含钙离子的，钙离子的浓度通常在1.6mmol/L，略高于体内钙离子的水平。如果使用含钙置换液，含钙置换液以前稀释加入时，会增加枸橼酸用量，以后稀释加入时，虽然对枸橼酸的用量没有影响，但会增加静脉壶凝血的机会，为减少静脉壶凝血，滤器钙离子的目标值应放得再低一些。因此，只要使用含钙置换液，都需要增加枸橼酸用量，枸橼酸抗凝最好使用无钙置换液。

外周补充钙离子可以选用葡萄糖酸钙，也可以选用氯化钙，二者用量的换算关系为：10%葡萄糖酸钙≈5%氯化钙×1.5。

外周补钙的初始流速设置为：

5%氯化钙泵速（ml/h）=ACD液流速（ml/h）×2%；

5%氯化钙泵速（ml/h）=4%枸橼酸钠溶液（ml/h）×2.5%。如果使用10%葡萄糖酸钙溶液，则10%葡萄糖酸钙泵速（ml/h）≈5%氯化钙泵速（ml/h）×1.5。

也可不记上面这几个算式，而是直接给出一个初始的经验值：使用5%氯化钙溶液时5ml/h起，使用10%葡萄糖酸钙溶液时8ml/h起。动态监测调整。

在外周补钙上强调监测为王，设置完初始值后，应根据体内钙离子的监测值再进一步调整，调整方法可参考下表：

5%氯化钙输注速度调整方案

开始应用枸橼酸抗凝后的最初24小时内，应监测离子钙（血气分析）。开始每2小时监测一对血气，连续4次，根据离子钙浓度调节枸橼酸和氯化钙（或葡萄糖酸钙）泵速，待基本稳定后改为每4小时监测1次，连续4次。若治疗顺利，24小后改为每6-8小时监测1次血气，即（q2h×4）→（q4h×4）→（q6h×4）。建议枸橼酸抗凝的患者每天测一次总钙。