王敬慧：打通临床与基础科研壁垒
学术
健康
2025-01-08 18:17
北京
编者按：科学的海洋中，每一项突破性发现都是对知识边界的勇敢探索。AME旗下杂志一直致力于挖掘和发表具有深远学术价值的研究，这些研究不仅推动了医学领域的发展，也为临床实践提供了宝贵的指导。
为了深入挖掘这些研究成果背后的故事，我们特别邀请文章作者进行一系列深度访谈，为广大读者呈现科研工作的独特视角和深刻洞见，展现他们的学术理念和人文思考。我们相信，每一位科研工作者的故事都是独一无二的，他们的经验和智慧能够启发和激励更多年轻人，帮助他们在科研之路上找到自己的方向，实现自己的价值。
本期，让我们一同走近首都医科大学附属北京胸科医院王敬慧。
采写 | 董杰
在北京秋日的一个午后，我们如约采访了北京胸科医院肿瘤科主任医师、肿瘤研究中心负责人王敬慧教授。采访中，王教授始终保持着谦逊低调，多次表示“自己没做出什么工作，可能没什么可说的”，并常常露出腼腆的微笑。而一旦谈到专业相关时，便滔滔不绝，饱含热情，前因后果讲述明晰，数字年份准确无误。谦逊，是真实的，也是真诚的。因为她真心认为，自己做的工作还非常有限，希望通过科研团队的工作，搭建起临床与科研的桥梁，打通临床与基础科研之间的壁垒，最终实现转化，为患者带来更多实实在在的获益。从读研开始，王敬慧便产生了对科研的兴趣。“科研中有很多未知的东西吸引着我，还有很多新的进展我想去学习，看看能不能为自己的临床工作带来一些指导。”成为肿瘤科医生后，纵使日常临床工作繁忙，她也没有停止对科研的探索，平日里持续关注着本领域的研究进展。“临床和基础技术都在快速发展，很多新事物涌现，如果科研工作中途停下，就很难再跟上。”利用临床上丰富的患者数据资源，王敬慧开展了病例回顾性分析、前瞻性研究等多种类型的临床研究，打下了坚实的临床科研基础。2020年7月，在临床中工作二十余年后，王敬慧迎来了身份的转变。随着医院细胞生物研究室和肿瘤免疫室合并，新的肿瘤研究中心成立，王敬慧被任命为中心负责人。医院希望借此打通临床与基础科研之间的壁垒，将临床与基础科研相结合，产出更多能够让患者获益的科研成果。自此，她的时间被分成两部分，一半时间继续从事临床工作，一半时间用于科学研究。临床医生和科研人员的双重身份也意味着没有太多空闲的时间，需要兼顾患者管理、研究中心管理、科研开展等多项工作。与之相伴随的是各方挑战的增加。其中，最大的挑战是研究类别的转变。此前，王敬慧开展的多为基于患者资源的临床研究，这对于她来说并非难事。而今，实验室除开展一些基础研究外，更多的是与临床相关的研究。王敬慧指出，实际上，临床与基础科研是非常割裂的。基础科研人员更多着重在某个点上，如一个基因，一个蛋白，一个代谢物或一个通路，他们的研究产出很重要。但是，临床医生看到这些结果时却不太懂，他们更关心疾病怎么治疗，会想这些基础研究结果如何与临床产生关联，比如是否有一些标志物能够预测疗效，让患者以最小的代价获取最大的效益，也就是“精准治疗”。而近几年科研领域火热的生信分析，为临床与基础科研的结合提供了解题的密码。生物信息学是一门整合数学、物理、计算机和生命科学、医学、药学等学科的新兴交叉学科，它如同一个强大的解码器，能够将庞大的生物数据转化为有意义的信息。例如，通过分析患者的基因组数据，来预测患者对特定药物的反应，实现个性化治疗；通过高通量测序，筛选出能够预测疾病预后或预测治疗结局的标志物或潜在的治疗靶点。尤其对于肿瘤这个异质性强、复杂难治的疾病来说，在一些新技术的帮助下，能够提升大家对肿瘤的认识，从而向真正攻克肿瘤又迈进一步。然而，作为一个新兴事物，生信分析并非易事，相关专业人员缺乏。光靠科研人员自学生信分析，很多时候并不能完成。而生信分析专业人员对于临床又欠缺了解，不知如何将分析的数据与临床中患者的结局或临床特征相关联。因而，需要临床医生、科研人员、生信分析专业人员密切配合，进行反复的沟通。但并非生信分析发现了差异就能发表文章，还要能够在更大样本或新的队列中得到验证，才能得到比较完整的结果。近期，王敬慧团队采用新的多组学技术探索肺癌患者免疫治疗的多维度预测标志物，经过几个月的分析，目前已经有了一些结果，未来两个月准备做验证的工作。开展科研的首要工作是选题，找到独特的研究角度，才能做出不一样的研究。近年来，免疫治疗成为肺癌治疗领域突破性的进展之一，带来了革命性的治疗改变。王敬慧一直关注着这一领域，建立了肺癌免疫治疗队列，关注接受免疫治疗的患者的临床疗效、毒副反应以及预后情况，并不断更新随访。她发现，临床上很多患者接受免疫治疗后，同样会发生耐药，出现病情恶化，肿瘤进展。对于免疫治疗耐药患者的后续治疗，目前指南没有明确的推荐，导致治疗方案有很多种。这部分患者后续的治疗情况如何？哪些治疗方案能继续发挥作用？为了回答这些问题，她带领团队纳入2016-2023年来院治疗的176例免疫治疗耐药后的患者，对接受各种新的治疗方案的临床结局进行了分析。由于是回顾性分析，患者治疗方案非常不统一，研究中花费很大功夫去归类整理。最后发现，患者临床结局的主要影响因素为初始免疫治疗的疗效，初始治疗无进展生存期（PFS）超过6个月的患者，后续应用免疫治疗仍能获益。另外，所有患者都进行了PD-L1表达的检测，结果发现PD-L1表达阳性的患者在免疫治疗耐药后，继续接受免疫治疗仍能获益。在这项研究中，王敬慧从与同类研究不同的视角来设计：一是检测了所有患者PD-L1表达情况，二是将初始免疫治疗的疗效纳入分析。研究结果对临床上免疫治疗耐药的患者治疗带来启示。图1 王敬慧团队研究发表在JTD杂志（点击文末阅读原文查看）王敬慧介绍，在免疫治疗时代，大家对肿瘤微环境、肿瘤的生态有了进一步认识，了解到肿瘤里面除了肿瘤细胞外，还有很多其他细胞，如成纤维细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞等。其中，淋巴细胞又有很多细分的类别，有促进免疫疗效的，有对免疫治疗起到负性作用的，我们的认识还远远不够。也基于此，免疫治疗成为肿瘤研究的热点。免疫治疗给患者带来良好治疗效果和生存改善的同时，也为临床医生和科研人员开启了重要的研究思路。肿瘤免疫也是王敬慧主要的研究方向之一。除了创新外，多年的科研经历让王敬慧意识到，真正做科研，光靠个人是办不到的，尤其是一些高质量的科研课题。为此，她与美国MD Anderson癌症中心、清华大学、首都医科大学等单位展开合作，实现优势互补。2018年，王敬慧团队与美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心张建军团队合作的一项研究发表在Nat Commun杂志上，这是第一项在小细胞肺癌患者中采用动态ctDNA测序发现ctDNA水平能够反映小细胞肺癌基因整体状况以及基因组演变过程的研究。图2 王敬慧团队在Nat Commun杂志上发表的研究“在临床上，连续、多次获得肿瘤组织是件非常困难的事，如果能够找到替代肿瘤组织的外周血标志物，对于临床来说具有非常实用的价值。”王敬慧指出，该研究最大的难点是高通量测序数据分析，由于没有相关基础，最后通过合作才得以完成。此外，在肺癌早诊上，团队正在与清华大学的一个课题组合作，通过分子影像等多维度的工作，希望能够发现一些在肿瘤发生发展中发挥作用的关键基因，找到一些更好的预测标志物。因为虽然肿瘤治疗药物和技术在不断发展，但一旦出现转移，患者的治疗还是非常被动。因此希望通过科研工作，在早诊上面做一些贡献。对王敬慧来说，开展科研的目标非常清晰，从始至终都是真正能够为患者服务。通过科研，为患者带来实实在在的帮助，哪怕只是特定的一少部分患者获益，都会觉得有意义。“我们开展的研究，在前期都有了一定基础，或有可参考借鉴的资料，充分调研，了解相关背景与现状后才去做。没有前期基础的研究就像空中楼阁，失败的概率会更高，我们不提倡这样做。”王敬慧表示。在她看来，新的技术是推动医学和科研发展的“急先锋”，因此，要紧跟前沿进展，敏锐地捕捉临床热点。当然，追踪热点并非舍弃原有研究方向，而是将其作为开展科研的助推器。每周五下午是团队固定的文献学习时间，学生们会轮流讲解最新文献，通过思维导图加深对文献的理解。此外，王敬慧还安排了导师小组，由不同领域的科研人员担任导师，互相补充。她希望有机会来到实验室的学生，一定和老师保持密切的联系，珍惜在实验室学习的宝贵经历。因为只有自己亲自动手做实验，对实验的原理才有更深刻的体会。而且研究生毕业后即便做临床医生，也还是要从事科学研究的，实验室的学习经历会打下坚实的基础。她特别欣赏今年毕业的一个博士生，不仅自身基础好，还积极主动，毕业时累计发表了近十篇文章。王敬慧感言，做科研的周期长，需要很多的积累。想要将科研成果转化应用于临床是非常不容易的。目前，真正能够指导临床的研究还是非常有限的。需要非常扎实的基础研究和临床研究作为基础，进行大量的科研实践。虽然不能很快达到转化的目标，但这已经成为其做科研主要的指导方向。令她感到欣慰的是，医院对科研十分重视，对实验室也给予了很多支持，细胞实验、动物实验、分子生物学实验、免疫相关的实验设备都很完善，为科研的开展提供了坚实保障。当前，国家倡导科学研究以临床问题为导向，问题从临床中来，经过一系列的研究，成果再应用到临床，临床医生在医学研究中占有非常重要的地位，因此希望更多的临床医生参与到科研工作当中，与科研人员密切合作是成功的必备条件。从2020年开始，王敬慧带领团队已经在细胞生物学、分子生物学、免疫学等多方面进行探索。近几年，这个仅由15人组成的团队，每年都会发表二三十篇文章，并获批多项国家发明专利。“目前我们在打基础阶段，希望通过多年的努力，做出更好的成果来。”在日复一日的积累中，王敬慧向着预期目标努力迈进。而在这其中，不管是疗效预测还是疾病预后的标志物，或是潜在的治疗靶点，或是新药物的研发，都有可能成为孕育转化的土壤，长出希望的种子，成为患者的福祉。
专家简介
王敬慧
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤一科，主任医师，副教授，硕士研究生导师。
擅长：各种类型肺癌、胸膜间皮瘤、胸腺瘤等疾病的诊断，肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、化疗、综合治疗、个体化治疗、全程管理，疑难病例的诊断和治疗。肺结节的诊治。
研究方向：肿瘤免疫和肺癌早诊。
研究成果：
课题：先后承担北京市组织部优秀人才项目、获得北京市卫生局“十百千”卫生人才培养“百”层次资助，入选通州区第三批“两高”领军人才。
论文：累计发表论文160余篇，其中第一作者和通讯作者发文60余篇。
人才培养：指导并协助培养硕士及博士研究生20余名，培养住院医师、主治医师及进修医师20余名。
责任编辑：董 杰 AME Publishing Company
排版编辑：袁 舒 AME Publishing Company
