编者按:科学的海洋中,每一项突破性发现都是对知识边界的勇敢探索。AME旗下杂志一直致力于挖掘和发表具有深远学术价值的研究,这些研究不仅推动了医学领域的发展,也为临床实践提供了宝贵的指导。
为了深入挖掘这些研究成果背后的故事,我们特别邀请文章作者进行一系列深度访谈,为广大读者呈现科研工作的独特视角和深刻洞见,展现他们的学术理念和人文思考。我们相信,每一位科研工作者的故事都是独一无二的,他们的经验和智慧能够启发和激励更多年轻人,帮助他们在科研之路上找到自己的方向,实现自己的价值。
本期,让我们一同走近复旦大学附属中山医院宋元林。
采写 | 廖莉莉
在快慢哲学里,快即是慢,慢即是快。而在呼吸慢病领域,也有着自己的“快”“慢”哲学:机会稍纵即逝,未及时抓住会导致错失良机;有些需要根据事情轻重缓急尽快高质量完成;而有些是“欲速则不达”,需要十年磨一剑,慢工出细活。
自2024年9月13日起,我国呼吸慢病的诊治在发生着变化,仿佛进入了快车道:国家卫生健康委等四部门印发的《关于做好2024年基本公共卫生服务工作的通知》中,决定增加慢性阻塞性肺疾病(以下简称慢阻肺病)患者健康服务。这标志着我国慢性呼吸系统疾病防治网络的进一步拓展,对于提升基层呼吸慢病诊治能力、促进呼吸慢病全程管理水平将具有举足轻重的意义。
对于全国呼吸界来说,这剂强心针虽看似“以快发力”,实则与二十余年来王辰院士在两会的呼吁及其领导的全国流行病学研究最新成果,钟南山院士所领衔团队的呼吸慢病研究成果,以及呼吸领域学科发展和数万名呼吸专科医生的殷切期待息息相关。
作为“四大慢病”之一,慢阻肺病为首的呼吸慢病“三高三低”的特点即患病率高、死亡率高、经济负担高和知晓率低、诊断率低、治疗率低,使其受关注度远远不够。“做难但正确和重要的事,让几代呼吸人的努力得到了回报,从而实现了‘以慢聚力’的效果。”
而在呼吸慢病领域奋战了近三十年的复旦大学附属中山医院呼吸科主任宋元林,也正在实现着他自己呼吸慢病工作的“快慢合力”。
这是因为,“作为第三个进入国家基本公共卫生服务的疾病,慢阻肺病与高血压、糖尿病等慢病相比,有其独特性。”宋元林介绍,共性原则如早诊早治、长期管理等自不必多言,而在筛查、诊断、治疗、康复等多个环节,慢阻肺病还存在巨大差距。
从狭义的角度,呼吸慢病主要指慢阻肺病,而从广义来说,其还包括哮喘、支气管扩张症和肺间质纤维化等多种疾病。因此,虽然既往数据显示全国有近1亿的慢阻肺病患者,但实际上我国有88.8%的患者尚未得到正确诊断,仍然被忽视在社区和家庭中。这些患者反复发生的急性加重,是患者疾病进展与死亡的主要诱因,进一步导致医疗费用的上升,从而给国家和社会以及家庭带来沉重的经济负担。
2018年王辰院士牵头的“中国肺部健康研究”显示,我国40岁以上人群中慢阻肺病患病率达13.7%,较钟南山院士2007年报道的8.2%高了5.5%。慢阻肺病患者每年发生0.5~3.5次急性加重,是导致死亡的主要原因。2013年我国慢阻肺总死亡人数为91万,到目前为止平均每年死亡人数128万,单病种排名第三,占全球慢阻肺死亡总人数的31.1%。其影响因素众多,与早期防控、规范化治疗不到位密切相关。对此,宋元林总结归纳为“三不”,即“不去”“不会”“不懂”。
首先,伴随衰老出现成为频次最高的短语。无论发病原因是遗传还是环境,最终慢阻肺还是不可避免地与衰老交织在一起。这也成为该病易被忽视的首要因素——很多老年人认为老了自然就应该有咳嗽气喘,因此“不去”及时寻求专业医生的诊治,导致早期筛查率和公众知晓率严重低下。
其次,基层医务人员的基本诊疗能力都亟待提升,“不会”规范的筛查、诊断、治疗。有关技术的教育培训难度相较高血压、糖尿病来说更大,尤其是对于沟通能力、专业性等方面要求更高的老年群体而言。宋元林提及了全程和全面管理的理念,即去除危险因素、积极正确用药、康复随访追踪等。短时间培训只能让培训人员了解概念和基本知识,而真正掌握慢阻肺病的诊断和治疗乃至预防和康复,远非短短两三个小时的培训就能够完成的,这对基层医疗服务能力的要求也是不小的考验。
与此对应,患者依从性对于慢阻肺病的治疗和康复来说也尤为重要。单就诊断和用药细则而言,细化到患者呼吸的方式、吸入药物的方法、医护之间的配合等等,每一步都是学问。“遗憾的是,大学问对应的却是小缺失。”之前社区医院医生“不懂”正确的治疗理念、患者教育、用药指导,而患者则“不懂”正确的呼气吸气和吸入药物的方式,从而导致治疗效果大打折扣。
正因为如此,慢阻肺病进入国家基本公共卫生服务项目,对呼吸人来说振奋不已:这不仅相当于从政府层面出资开展针对老年人、慢性疾病患者为重点人群的免费公共卫生服务,还将大幅度提升整个社会层面对于慢阻肺病的认识和关注度。
加快步伐
“从8 h到80 h,呼吸科医生眼里不能只有一个肺。”
因此,慢阻肺病的诊治,可以很简单,也可以很复杂。有人会说,常规治疗不就是合理用药,这很“简单”。“但怎么‘合理’本身,就不‘简单’。”宋元林说。
随着慢阻肺病进入国家基本公共卫生服务,其诊疗也将迎来历史性突破,公众认知度和早期干预度也会加速提升。各种针对慢阻肺病常见症状和表现的药物也将迎来迅猛的发展势头。
问题得到了解决么?
“除了要考虑医保,就患者本身也不一定吃得消这么多药物。”对此,宋元林的答案是“抓主要矛盾,用最经济的方式根据患者可治疗特质解决当前主要问题。”“可治疗特质”一词最早由国外学者提出,意指患者的病理生理特征有对应的治疗方法和药物,根据患者就诊时的临床表现、器官功能状态、危重程度及合并症和并发症,来合理安排适合的治疗。解释起来就是,分轻重缓急,在疾病的不同阶段给予适合的药物。
同时,宋元林强调,慢阻肺病患者管理的特殊性还在于,对这一患者群体要有足够的耐心。“老年患者的听力和理解力本身就不足,再加上有的还患有中风,听和说都吃力,甚至有的都不能坐着完成肺功能检测。这就促使我们不断思考,怎样去提升与患者的沟通能力。”
宋元林总结下来,慢阻肺病的治疗原则就是从横向和纵向多个维度进行全程管理,给患者制定规范合理的个体化诊疗和随访计划。
王辰院士提出的“促防诊控治康”六位一体工作体系无疑是对慢病全程管理理念的最佳解释,因此健康促进及疾病的预防、诊断、控制、治疗、康复应贯穿于患者治疗照护的全流程。而从管理学角度,中山医院呼吸科老主任白春学教授一直提倡的物联网技术也有助于实现对患者全方位的云管理。
宋元林希望传递的“全程”理念,还应涵盖全生命周期。甚至尚在母体内的胎儿阶段“预防”就应开始了。此外,0~6岁儿童阶段应尽早接种疫苗,青少年时期避免吸烟等不良危险因素暴露,以及规范化处理过敏和哮喘等疾病以避免呼吸道反复感染等,都与慢阻肺病的预防和发生发展密切关联。
而宋元林理解的全程理念,具体解释起来就是“早诊早治”“充分治疗”“持续治疗”“多管齐下”。慢阻肺病的可干预性强,正确诊断和疾病早期及稳定期及时给予药物治疗能够有效延缓疾病进展。此外,最大程度维护患者肺功能将直接决定患者预后,“因为肺功能越差,急性发作越重,肺功能恶化将越来越快。”
“明明可以改善200 mL肺功能,为什么改善了100 mL就知足了?只要患者生活质量稍微改善就放出院了,结果后续持续的气道炎症反应让病情又反复了。本来的三联减成了二联甚至单一药物,导致患者错过了最佳治疗时期。”而这些“放走”和“忽略”恰好说明了“充分”“持续”“多管齐下”的重要性。
宋元林曾治疗过的一位80岁患者,现在每星期都能坚持骑车10 km,很难想象其当时就诊时肺功能FEV1%只有47%。“正是这些规范治疗加上合理的后期康复,让治疗产生了协同和溢出效应,得到了1+1>2的放大效果。
同时,由于大部分慢阻肺病患者首诊于社区医院,这就要求硬件和软件都要到位,而后者则更为重要。目前全国近一半的社区卫生中心都配备了肺功能检测仪,然而质控及社区医生诊疗能力的提升是培训的重点。从1958年开始的全国肺功能学习班,也历经了一个不断摸索完善的过程。
“最开始就是一天的时间,上午讲课下午演示操作,可以起到一定的普及作用。”宋元林及其团队意识到,完善培训时长迫在眉睫。而之所以选择80 h,主要考虑是“时间太短了掌握不了,时间太长了社区那边也不同意,所以每天8 h、共10 d是目前的性价比较好的选择。这也是上海市医学会呼吸病学专科分会肺功能学组、慢阻肺学组、哮喘学组、基层联盟和市疾控中心联席会议讨论的方案和策略”。
另外,宋元林提醒,对社区医生来说,除了需要根据国际最新指南、经过强化培训掌握慢阻肺病诊疗和肺功能检测基本技能之外,更重要的是“遇到复杂的病例,会识别并要及时转诊到上级医院。”
也就是“全科医生专科化,专科医生精细化。”所谓精细,是指三级医院接诊医生在面对多种合并症和并发症时,“眼里不能只有一个肺”。虽然患者因呼吸系统症状就诊,但很可能还有更严重的多系统疾病隐藏其中。如果不能及时发现纠正,可能会造成严重甚至致命的后果,例如合并肿瘤、心脏系统疾病、真菌感染、肺栓塞等。“如果患者因呼吸症状就诊,最后因心脏问题致命,这是万万不可以的。”
即,在尽量保证质量的情况下,越快越好。这也是宋元林一贯的工作原则。
像新型冠状病毒感染(以下简称新冠)等传染病流行期间,开展科研工作就要“快”,“因为机会转瞬即逝,时效性是首要考虑因素。”宋元林团队学生在武汉抗疫一线工作之余通力协作,针对新冠造成的急性呼吸窘迫综合征的危险因素和治疗等进行了评估,最后这项纳入201例患者的研究于2020年3月发表于《JAMA内科学杂志》(JAMA Internal Medicine),截止目前已被引用高达8000余次。“我们的努力得到了认可,毕竟H指数(H-index,综合考虑作者发文量和文章被引量的学术影响力判断指标)高也侧面证明了学术贡献”,这也极大增强了宋元林及其团队的自信心,吴超民、陈小燕等学生对这篇文章也作出了重要贡献。包括宋元林团队在《胸部疾病杂志》(Journal of Thoracic Disease)上发表的《成人COVID-19患者的抗凝治疗:随机对照试验的系统评价和荟萃分析》,也都提供了重要的新冠相关研究成果。
图1 截止2024年12月24日,这项发表于《JAMA内科学杂志》的文章已被引用高达8591次
“但有的研究又是急不得的,再急也要按照入组标准严格确保质量。”宋元林等作为第一作者、白春学教授作为通讯作者“首吃螃蟹”完成的《血必净治疗重症社区获得性肺炎疗效随机对照试验》,发表于重症领域顶级杂志《重症医学》(Crit Care Med),目前已被各检索平台引用百余次。虽然之前有过不少相关动物实验和预实验,“但采用结合中药注射剂开展肺炎治疗的研究在国际上尚属首次”。宋元林至今对该项研究的工作仍记忆犹新。他介绍,因为重症肺炎的复杂性,导致相关治疗通路也很多,而中医在这方面有一定优势。值得一提的是,作为一项随机对照研究(RCT),研究开展期间的启动会和讨论会就开了不下十几次,宋元林亲自跑了十多家医院,协助通过了数据管理委员会和数据执行委员会等多个机构的审核评估,仅开展研究就差不多花费了3年,加上发表文章的3年,前后耗时长达6年。更考验他的,还是研究的未知性。“如果是阳性的结果,大家皆大欢喜,万一结果是阴性的,意味着前期所有的投入大打折扣。当然无论是阳性还是阴性结果,都是需要知道的。还有,那么多双眼睛盯着,怎么保证高水准的研究质量?”
事实证明,时间是看得见的。从欧洲呼吸病学会年会专场大会发言,到《新英格兰杂志观察》(New England Journal Watch)专门撰写的述评等,无一不在佐证着这项研究的重要价值。而在新冠疫情暴发期间,药品说明书得以修改、明确规定将该药用于重症肺炎治疗,更是让这项研究的价值最大化。这也成为“从临床中发现科研问题、通过科研提出解决方案、将科研成果反哺临床实践”这一科研工作意义的最佳诠释。
新冠期间,宋元林还联合上海和长三角的十余家医院牵头做了另外一项RCT,观察远程管理能否指导慢阻肺合并CO2增高的呼吸衰竭患者在家中安全地进行氧疗和无创通气治疗的疗效,研究历时4年余。研究发现,远程物联网管理可以在氧疗加无创通气的基础上,进一步延缓急性加重的时间30%以上,并有较好的成本效益,研究最后发表于《柳叶刀》子刊之一eClinicalMedicine,为慢阻肺合并呼吸衰竭患者的家庭氧疗和无创通气的安全性和可行性提供了第一手的资料。
在宋元林心中,科研之于自己,是“无憾”与“遗憾”并存的。2013年,王辰院士曾主持组织了一项《中国成人肺部健康研究CPHS》的课题,宋元林的任务是协助作为上海地区子课题承担者白春学教授,利用周末的时间和肺功室的同事去上海郊区的乡镇卫生院等开展人群肺功能的检测。彼时正值H7N9禽流感流行,对于工作日还有高强度临床工作的宋元林来说,是个不小的考验,“真是咬着牙坚持下来的”。但来自王辰院士和白教授的支持和期待,最终让他顶住压力,和同事们一起,保证了95%以上的合格率圆满完成了任务。“领导给予了这么大的信任,无论如何也不能辜负。”
而“遗憾”亦不无存在。前几年宋元林拿下了一个国际上的课题,即针对哮喘患者的肺功能随访展开研究,也因此获得了一笔不小的经费。正当团队卯足了劲儿准备大干一场的时候,新冠疫情暴发,因为各种原因,“经费被收回去了。”
虽然科研让宋元林有一段时间“坐冷板凳”,但支撑着他数十年如一日坚持下来的,唯有一如既往的信念——做对临床有意义的研究,而不是单纯为了发文章。
首要的就是选择重要的科学问题,包括要对自己的学科有一定的洞察力,充分了解自己所在学科研究进展程度;此外,还有哪个或哪些问题尚未解决,仍属空白;而针对这些问题又如何通过探索其背后机制来展开工作。对此,国外主要看研究选题的创新性,而国内除了创新,还看重作者的既往工作基础——前期发表文章的数量和质量,以及研究前期预实验的结果。所以说,“医生一定要学会动脑”。宋元林强调了思考的重要性。例如,这位患者有什么特点,看完我能总结出什么,为何这类病例还不能治好,我能做点什么作出改变等。
其次,团队的执行力也必不可少。“申请下来了好项目,没有足够的实力去加以执行,无论是做不下去还是做完质量不过关,都是空中楼阁、不堪一击。”这对科研人员来说是“致命的”。一次项目没做好,意味着未来的机会也微乎其微了。所以,组建一支内驱力强、高度负责且配合度高的团队是重中之重。如何挑选适合的人选?对此,宋元林的办法是“测试”。哪些人值得信赖,他有他的办法。“毕竟,到了成年阶段,我们很难去改变一个人。但是,我们可以从中挑选适合的人选。”
在宋元林的团队里,中青年医生占据主力。因为,这个群体“正是希望快点出成绩的时候”。对于团队成员的支持,宋元林也向来不吝付出,包括经济层面的经费分配、让更多人可以继续申请项目经费,还有其他的——只要对方有继续深造的想法,就给提供这个阶梯——推荐好的工作岗位,以及引荐各种资源。
于上世纪30年代创立的肺科发展而来的复旦大学附属中山医院呼吸与危重医学科,是我国最早建立的肺病学研究室,目前是国家临床重点专科,国家呼吸病学重点学科(重症肺炎)项目建设单位,上海市重点学科,医学重点学科,临床重点专科,上海市呼吸病研究所挂靠单位,上海市肺部炎症与损伤重点实验室挂靠单位,以及上海市医学互联网工程中心挂靠单位。科室崇尚“创新、转化”的使命在一代又一代中山呼吸人身上传承了下来,包括中国最早的肺量计、血气分析仪设计与研发、第一台呼吸机的研发等,同时传承下来的,还有科室“勤勉、务实”的精神内核。在临床业务上,一切从患者利益出发,如何帮患者解决根本的问题,是对科室发展愿景之一的“服务患者、造福社会”的最佳演绎。
宋元林手里的接力棒,也是从自己的老师手里传过来的——师从我国呼吸领域知名专家钮善福教授,同时还自发追随另一位导师白春学教授。于他而言,自己的人生已经牢牢与中山呼吸科锁定。当时钮教授在北京会诊,为了自己的学术课题,宋元林自己主动找到了白教授,用实际行动践行着追随两位老师的初衷。
其中,钮教授以身示范了什么是对患者高度负责的精神。“床旁抢救完毕,像无创通气等,钮教授向来都是等半个小时、待患者病情稳定了才离开。”在那个年代,钮教授做到了真正的“临床”——不在患者旁边怎么叫临床医生?如何在患者病情发生变化时立刻作出反应?这种对患者高度负责的精神值得我们学习。当然现在人工智能和远程医疗蓬勃发展,临床的含义也在拓展,全方位收集患者的资料,结合临床的表现进行综合分析,仍然是目前临床诊断的原则。
而白教授在科研方面不遗余力的教导,则让宋元林的眼界得到了极大开阔。彼时,白教授刚从国外求学归来,带回国一些新设备。从学习动物实验最基本知识,到开始自己打磨技术,每一步都离不开白教授的悉心指导。“我珍视机会,也希望不辜负老师的期望。”宋元林的用心和努力也没有白付,“后来我动物实验做得很好”。
具体好到什么程度呢?1998-2001年,在美国加州大学旧金山分校(UCSF)完成博士后培训后,宋元林在这里一待就是9年。其中,2001-2003年,他作为毕业后研究员(PGR),肩负着实验室动物实验主管的职务。那段时间,宋元林几乎有时间就会琢磨实验细节,让整个试验稳定,具有较好的重复性和数据的可信性。“因为有些研究方法都是文献中无法查找到的,需要自己搭建设备平台和研发一些实验设备”。另外,宋元林与实验室的麻彤辉教授、杨宝学教授等合作多年,在呼吸系统水通道的研究方面做了系统的工作,麻教授是水通道基因敲除小鼠的主要完成人,杨教授在水通道与肾脏病学研究上有重要的发现。“研究需要合作,一个人很难把整个研究全部独立完成,需要实验室的成员的分工合作”。而在UCSF的后半程,他则转到在麻醉与围手术期重症监护科,拥有了独立的实验室,这也意味着有了更大的自由度,去申请项目和专利,同时开展与临床密切关联的相关研究。他也利用业余时间参加了美国执业医师内科学的考试并通过了理论的考试,慢慢地开始更多与临床有关的转化医学的研究。
图2 在UCSF实验室,宋元林(左)与实验室博士后王谊冰教授合影
这9年,对宋元林来说是挑战,也是机遇。UCSF的学术氛围和严格规范的基础研究技术的培养,涉及生理学、药理学、生物物理学、病理生理学、分子生物学、生物化学、荧光技术、离子通道研究,这些是基础研究很重要的关键技术。“我自己养动物、做切片,几乎所有动物实验相关的技能,都在那个时期得到了夯实,更重要的是,我锻炼了如何思考、发现问题以及自主解决问题的能力。” 在UCSF期间,宋元林发表了40余篇论文,获得了多项课题,也申请了专利,系统阐述了水通道在呼吸系统的表达和功能,CFTR突变导致腺体分泌液体酸化的机制,呼吸道上皮液体层的生物物理检测与囊性纤维化的关系,铜绿假单胞菌的PcrV单抗治疗重症肺炎的机制与疗效,铜绿假单孢菌生物膜抑制剂的高通量筛选,以及呼吸机相关肺炎的肺泡灌洗液生物标志物筛选,干细胞治疗肺损伤的机制和疗效研究等。
当问及那段经历中印象深刻的人或事,略显意外的是,宋元林提到了一位医学生。这位学生利用自己的暑假,带着自己申请到的一份NIH奖学金,来到实验室,表达了希望借用这里做试验、发文章的想法。“在其他人享受假期的时候,这位医学生能利用这两个月主动申请项目做研究,积累科研经历,相当于提前为自己的未来铺路。” 从这位学生身上,宋元林意识到,知道自己要什么,怎么去达到这个目标,是人生自我规划的重要一步。
在他看来,做科研需要主动思考,发现问题、利用资源、加强合作,提高解决问题的能力——我如何保质保量地完成这个任务,如果我不会做我该如何去解决?这些能力,将潜移默化地融入自身,在工作中成长。“说白了就是,每个人需要有一些‘绝活’,不管是临床看病,还是科研技能或科学素养,这是每个人与众不同的地方,也是立足并能脱颖而出的关键因素。”
在宋元林的简历中,专门把自己带教和指导(Mentoring)的学生列出,这并不常见。对此,他的解释是,“这些学生经过了中山呼吸严格的培训,在此过程中,无论是为了毕业,还是为了完成课题任务,都为科室、实验室作出了一定的贡献,需要被记录。” “学生也成就了老师,双方是共赢的”。
自称本来是个慢性子的宋元林,近些年来随着越来越繁忙的工作,也不得不急了起来。此时的他,已不再是那个刚涉足动物实验的学生,而是带着老一代中山呼吸人的期待,与团队一起探索更多未知的科室主任。“只是看病规范远不能满足一家教学医院的要求。”
原本不擅长人际交往的宋元林,也在努力地适应着环境、培养对外交往的能力。平台建设、申请重点学科和发明专利……手里的接力棒承上亦要启下,传递的不仅是事业,还有核心的凝聚力,“要让每个人都能在这个平台上得到最大程度的发展”。思考学科的发展,人才的培养,新技术的研发,对外交流与合作,清楚了解领域里存在的未满足的临床需求,如何建立团队开展创新临床研究等等,这些都是未来重要的课题。
面对学科日新月异的未来,宋元林加快了步伐,同时也会慢下来沉淀思考学科的未来。快慢并非对立,而是相辅相成。深知这点的宋元林,正在践行着自己作为呼吸人的“快”“慢”之道。
专家简介
宋元林
复旦大学附属中山医院呼吸科与危重症医学科主任,上海市教委特聘教授、东方学者、博士生导师,上海市优秀学术带头人、领军人才,上海市呼吸病研究所副所长,中华医学会呼吸分会常务委员,中国医师协会呼吸医师分会常委,上海市呼吸病学会主任委员,上海市肺部炎症与损伤重点实验室主任,Respirology副主编,Clinical Respiratory Journal主编,AJP-lung编委,申请到专利8项、转化三项。
擅长治疗慢阻肺,支气管扩张,肺部感染和急慢性呼吸衰竭。主持科技部重点研发,自然基金重点,项目,973子课题,上海市科委重大项目等17项课题。在JAMA-Internal Medicine、Thorax、AJRCCM、CCM等发表SCI论文200余篇,引用20000余次。作为主编之一编写《现代呼吸病学》,参与编写《实用内科学》、全国研究生教材、五年制本科全国教材等8本著作。先后获得上海市医学奖(二等),科技进步奖(二等),中华医学奖(三等)等,今年获得了华夏医学科技奖(二等)。
资讯
责任编辑:廖莉莉 AME Publishing Company
排版编辑:陈 童 AME Publishing Company
查看JTD文章