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近年来，精准医学的发展迅速，我国肺癌罕见靶点的诊疗水平逐步提升，包括ALK、MET、RET、BRAF、NTRK、HER2、EGFR等在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。中青年医师作为中坚力量，渴望在临床诊疗、科研成果转化等方面获得更多关于肺癌罕见靶点的赋能和高质量交流平台。
基于上述背景，中关村精准医学基金会于2022年11月举行了“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台项目”，又于2023年启动第二期，项目累计覆盖逾3000人，涉及20余个省份。该项目前两期受到了广大中青年医生的欢迎，为进一步推动平台建设，助力中青年医师提升肺癌罕见靶点的诊疗和学术科研能力，“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟—青云研讲台全球观点项目”于2024年5—12月持续开展，增加国内外科研交流，促进科研转化，搭建国内外中青年医生就罕见靶点诊疗的学术和临床问题交流平台；同时鼓励参与该项目的中青年医生积极开展科研文章的投稿。
第十场活动为中外交流会议，于2024年12月22日成功举办，邀请广州医科大学附属第一医院林心情教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院夏曙教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院项轶教授、解放军总医院杨波教授共同担任大会主席并致辞。他们表示，非常感谢远道而来的专家同道们，随着精准治疗时代的到来，肺癌治疗领域也迎来了翻天覆地的变化。此次线上会议旨在通过深入交流、思想碰撞，共同推动肺癌医疗事业的蓬勃发展，为ALK融合与肺癌的最新研究进展添砖加瓦，共同推动该领域的创新与发展，进一步对治疗方案加以优化，力求提升患者的治疗成效。![]()
图1 林心情教授、夏曙教授、项轶教授致辞
聚焦全球医学前沿，携手探寻肺癌奥秘，用希望之光铺就患者康复坦途，借创新之力铸就医学璀璨辉煌。第一篇章“观全球，共研新知”由林心情教授、美国MD Anderson肿瘤中心张建军教授、夏曙教授共同主持。 ![]()
图2 林心情教授、张建军教授、夏曙教授主持
张建军教授分享了“2024国际肺癌研究进展ALK阳性肺癌的药物选择与局部治疗”主题报告。张建军教授首先对2024年热点临床研究进行了分析与探讨，着重提及了ADRIATIC 研究、HARMONi-A研究、HARMONi-2研究以及和Kras G12C 相关的研究进展。随后，重点讲解了ALK阳性NSCLC的研究进展，当下有诸多ALK-TKIs药物获批，不过耐药情况各异，像I1171N对阿来替尼耐药，却对布格替尼和塞瑞替尼不耐药就是例证。从临床研究来看，对比一代 TKI，布格替尼、阿来替尼与洛拉替尼用于治疗时，患者的无进展生存期（PFS）都能达到30个月以上，且布格替尼的完全缓解（CR）率可达24%。于当前临床实践而言，选择 “2+3” 治疗模式还是直接运用三代药物，尚存诸多争议。单从PFS角度考量，洛拉替尼优势明显，可从总生存期（OS）角度分析，现有研究数据并未展现出明显优势。从不良反应角度讲，先是高脂血症、体重增加问题，在高血脂、高血糖较普遍的美国人群中，应对起来相对棘手；再者就是神经毒性，其引发的情绪及认知障碍让用药变得谨慎，而且用药时间一长，不良反应的占比就越高。最后，张教授着重介绍了BRIGHTSTAR研究，该研究意在探索ALK阳性NSCLC患者接受布格替尼后进行局部巩固治疗的安全性和有效性。所纳入的患者大多是多发转移患者，不过绝大多数最终都可接受局部巩固治疗。经过8周诱导治疗，79%的患者呈现完全或部分缓解状态。此外，有5名患者接受手术，其中2名达到完全病理缓解，1名患者原发病灶达到完全病理缓解。整体患者人群3年PFS率达到66%，与CROWN研究中洛拉替尼组相比不相上下。没有转移灶、完成局部巩固治疗（LCT）、外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）为阴性的患者，能从中收获更多益处。放疗后出现肺炎的情况较少，也未出现新的安全隐患，整体安全性颇佳。![]()
图3 张建军教授做主题报告
随后进入“先见知明，策点未来”的讨论环节，本环节由杨波教授、张建军教授共同主持，吉林大学第一医院陈晓教授、 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院牛牛教授、浙江省肿瘤医院覃晶教授、同济大学附属东方医院肿瘤科熊安稳教授共同围绕BRIGHTSTAR研究中布格替尼诱导后序贯局部巩固治疗的优势获益人群及晚期ALK阳性NSCLC一线ALK-TKI的治疗选择展开讨论。ALK阳性患者在靶向及靶向加局部治疗方面疗效良好,其次作为“钻石突变”在NSCLC中预后佳、生存期长，国内患者从二代靶向药获益多，但药物选择需综合考虑个体化因素。应当通过MDT讨论决定，并指出患者选择很关键、放疗视野小较安全。探讨布格替尼使用8周后评估时间设定依据，认同局部治疗方式，强调ALK突变患者耐药后换药要依据基因检测实现精准个性化治疗，点明局部治疗联合全身治疗对肺、脑、肝转移患者益处明显。讨论并指出了局部射频消融治疗对全身治疗获益、病灶数量适宜及重要器官保护等几类奥克阳性患者帮助较大，分享换药相关实践体会，提到细胞水平数据应用于临床尚需长时间实践。最后，临床研究凸显了ALK突变人群局部治疗价值，而局部治疗干预时机及不同场景下换药等问题还需进一步探索研究。![]()
图4 杨波教授、张建军教授主持，陈晓教授、 牛牛教授、覃晶教授、熊安稳教授讨论
规划医学发展引领学术趋向，搭建医学思维创造医学高塔。由项轶教授和解放军总医院杨波教授担任第二篇章“聚前沿 靶握未来”的主持。![]()
北京大学肿瘤医院卓明磊教授分享了“肺癌临床研究主要终点选择及交叉用药的影响分析”。卓明磊教授介绍了临床研究终点各具特点，OS和PFS常用却各有优劣。肺癌靶向治疗临床研究主要终点选择有三方面考量：一是OS与PFS的权衡，OS虽为金标准但随访久，近年PFS渐成靶向药主要终点以加速审批；二是PFS能否转化为OS获益。 以 JO25567 和 NEJ026 研究为例，在 VEGF 类药物研究中，显示PFS显著获益未转化为OS显著获益，原因可能与药物毒性数据删失、交叉治疗或后线治疗相关；三是ALK阳性 NSCLC研究终点的选择与解读，ALK阳性晚期患者生存期长，PFS常作替代终点，HR值反映其获益程度，如ALK - 1L研究中布格替尼组亚裔人群PFS HR 值0.35，研究显示其4年OS率达66%。交叉设计贴合临床但有局限，交叉率高会降低OS获益概率，ALTA - 1L研究允许交叉治疗且交叉率47%，布格替尼组PFS显著获益，经MSM敏感性分析调整交叉因素后OS的HR为0.54，显示出生存获益。如今新药不断涌现以及交叉用药方式的应用，使得以 OS 为主要终点的研究数量有所下降，PFS 更多地成为主要终点，OS 常被列为次要终点。在解读研究时，不能仅依据结果的阴性或阳性评判治疗是否获益，需综合考虑研究设计（如是否交叉、统计学方法设计等）、入驻人群等多种混杂因素。浙江大学医学院附属第二医院王苹莉教授分享了“晚期ALK阳性NSCLC无瘤长生存探索析”。肺癌治疗方案的评估需要综合多方面因素进行考量。首先，在短期层面，重点关注客观缓解率这一指标。客观缓解率主要通过判断肿瘤缩小是否达到30%，以及患者的相关症状有没有得到缓解来衡量。其次，中期要聚焦PFS，也就是从开始治疗起，一直到肿瘤出现进展的这一段时间跨度。而OS虽是公认的评估金标准，其测量相对容易且较为客观，但它存在一个明显局限，那就是随访时间过长。像 ALK 突变患者，生存期常常超过五年，这就导致获取OS数据变得十分困难。而且，即便有些指标的数据能较快获取且与患者生存存在一定联系，可还是会受到药物毒性、交叉治疗以及样本统计学等多方面因素的制约。在不同实体瘤和肺癌的具体治疗方案情境下，强效缩瘤对于预测长期获益意义重大。布格替尼就是一个典型例子，它在控制颅内病灶方面效果显著，对于那些基线有脑转移的患者，其四年的OS率可高达71%，这使得脑转移患者能够在延长生存期的同时，保障生活质量，实现 “双优” 效果。并且，该药物在脑转移治疗中的缓解比例表现良好，对患者生活质量影响不大，还能让患者在情感、社会、物理、认知以及角色功能等各方面收获明显益处。早期缩瘤的作用不容忽视，它既能改善患者生活质量，提高患者参与治疗的积极性，又有助于推动患者管理工作有序进行。布格替尼更是凭借良好的安全性，在1～5级不良反应（AEs）的安全性排名中位居榜首，其强效缩瘤的特点进一步助力提升患者生活质量。![]()
图7 王苹莉教授做主题报告
随后进入“先见知明，策点未来”的讨论环节，由杨波教授主持，福建省立医院郭天兴教授、广州医科大学附属番禺中心医院胡家柱教授、中国医学科学院肿瘤医院河南医院吴红波教授、重庆大学附属肿瘤医院杨列军教授参与精彩讨论。![]()
图8 杨波教授主持，郭天兴教授、胡家柱教授、吴红波教授、杨列军教授讨论
四位专家深入探讨临床研究的终点选择、交叉用药以及罕见靶点的研究探索方向进行主题讨论。此次学术交流围绕临床研究及奥克阳性患者治疗相关问题展开讨论，主要观点如下：过去肿瘤治疗多关注OS，因为OS能直观体现治疗有效性，但对于ALK阳性这类生存期超五年的患者，OS受多种非肿瘤因素影响，将其作为单一研究指标存在局限；除OS外，PFS、缓解率（尤其是颅内缓解率等）也值得关注，缓解率高不仅意味着肿瘤缓解，还能明显提升患者生活质量，对于ALK阳性这类病情发展快、症状重的年轻患者群体而言，快速缓解症状很关键。个体化考量指标：不同患者情况各异，对于就诊时生活质量较好的患者，可将PFS和OS作为主要参考指标；而病情较重且存在少见突变靶点的患者，除考虑PFS和OS外，还需关注短期内症状改善情况（如快速缩瘤带来的生活质量提高等）。交叉用药相关：交叉用药旨在让患者获益，但有优势也有局限，解读其实验结果不能仅看PFS、OS等指标的阳性或阴性，临床医生要借助统计学方法深入解读背后数据，了解真实结果，这对研究应用及患者治疗意义重大。针对少见突变靶点开展研究人群有限，可借鉴如EGFR相关研究中靶向联合化疗优于单纯靶向治疗的模式，探索针对少见突变的联合治疗模式，思考何时介入、介入时是否停药以及放疗时TKI药物使用等难点问题。 最后，大会主席对本次会议分别进行总结发言，他们表示，面对众多不断出现的药物，需从安全性和疗效角度综合评判其特点，非常感谢今天所有的演讲嘉宾和讨论嘉宾，从今天的会议里面也学到了新观点、新知识。随着探索的深入，联合治疗方案可进一步提升患者获益，成为当下的探索热点。期待未来再有机会进行更深度讨论。
排版编辑：袁 舒 AME Publishing Company
m.02.2024.12.28.02
