对话中国人民解放军总医院朱军永医生：帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的突破 | 不期而会·作者面对面
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2024-12-19 14:51
北京
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编者按：“AME 作者面对面” 专栏由编辑部精心挑选了发表在 AME 旗下杂志、图书中的优秀论著，诚邀作者总结亮点；“不期而会 · 作者面对面”系列则是从中邀请杰出的作者团队进行线上对话，引出背后的科研故事，进一步启发广大医学同行的学术思维，共促成长。在《乳腺癌》一书中，来自中国人民解放军总医院的朱军永医生编译整理了“帕妥珠单抗：HER2阳性乳腺癌治疗前进的一步”。编辑部诚邀其分享编译文章背后的研究内容及主要发现。
AME：帕妥珠单抗如何与曲妥珠单抗共同作用于HER2阳性乳腺癌？朱军永：帕妥珠单抗（过去称Omnitarg或者2C4）是一种人源性单抗，其与曲妥珠单抗结合不同的HER2受体的胞外结构域位点，并且抑制HER2与HER1的异源二聚化，尤其是HER2与HER3的异源二聚化，而HER3是HER2通路激活的更关键的伴侣[2]。一篇重要的出版物显示在HER2过表达的BT474乳腺癌细胞系中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗通过降低总磷酸化HER2蛋白水平和阻断Akt的受体信号传导，诱导细胞凋亡[3]。此外，在HER2阳性异种移植小鼠模型中，上述联合用药与雌激素拮抗疗法和EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼协同作用，延缓肿瘤进展[4]。基于这些结果，一项II期研究最早检测了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的联合用药在先前的曲妥珠单抗治疗期间已经进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的效果；观察到令人鼓舞的24％的客观缓解率和50%的临床获益率，从而证实了这两种单抗的联合在曲妥珠单抗抵抗的疾病中具有活性[5]。这种作用主要是由于两种单抗的协同作用，因为在同样情况下单独使用帕妥珠单抗活性最小[6]。
AME：CLEOPATRA试验对HER2阳性转移性乳腺癌治疗有何重要发现？
朱军永：新英格兰医学杂志发表了CLEOPATRA试验的喜人结果，对HER2阳性转移性乳腺癌，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加多西他赛组合的疗效显著提高[1]。
该研究发现帕妥珠单抗组在作为主要终点的独立评估的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）上有33%的显著提高。400名患者根据地理位置和辅助或者新辅助治疗前的治疗随机分组。令人惊讶的是，仅有一半的患者曾接受过化疗，10％的患者接受过曲妥珠单抗作为辅助或新辅助治疗。多西他赛至少使用6个周期，同时继续使用单克隆抗体直至疾病进展。在两组中位随访19个月后，帕妥珠单抗组独立评估的PFS改善了6.1个月，疾病进展或死亡的几率降低了38％（P<0.001）。所有预先设定的亚组中都可观察到这效果，包括曾在辅助或者新辅助治疗中用过曲妥珠单抗的小亚组。在总生存的中期分析中，也存在一个强大的生存受益趋势。在次要终点—客观缓解率上，帕妥珠单抗组也要高出10%。所有这些功效终点的改善都建立了毒性增加的低代价上。
中国人民解放军总医院朱军永医生·
AME作者面对面
编辑部精心挑选了发表在 AME 旗下杂志、图书中的优秀论著，诚邀作者总结亮点，文章内容如下。
《乳腺癌》
帕妥珠单抗：HER2阳性乳腺癌治疗前进的一步
在一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究中评估了帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合多西他赛化疗的治疗价值，并与作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的多西他赛加曲妥珠单抗的一线“标准”治疗方案进行了比较[1]。该研究发现帕妥珠单抗组在作为主要终点的独立评估的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）上有33%的显著提高。400名患者根据地理位置和辅助或者新辅助治疗前的治疗随机分组。令人惊讶的是，仅有一半的患者曾接受过化疗，10％的患者接受过曲妥珠单抗作为辅助或新辅助治疗。多西他赛至少使用6个周期，同时继续使用单克隆抗体直至疾病进展。在两组中位随访19个月后，帕妥珠单抗组独立评估的PFS改善了6.1个月，疾病进展或死亡的几率降低了38％（P<0.001）。所有预先设定的亚组中都可观察到这效果，包括曾在辅助或者新辅助治疗中用过曲妥珠单抗的小亚组。在总体生存的中期分析中，也存在一个强大的生存受益趋势。在次要终点——客观缓解率上，帕妥珠单抗组也要高出10%。所有这些功效终点的改善都建立了毒性增加的低代价上。虽然像皮疹、黏膜炎、腹泻、发热性中性粒细胞减少等一些副作用较为常见，但只有3级或3级以上的患者后两种副作用随曲妥珠单抗增加。尽管进行非常严密的监测，并未观察到帕妥珠单抗额外的心脏毒性。
为了将这项试验的结果纳入考虑，应该考虑到HER2阳性乳腺癌对以曲妥珠单抗为基础的治疗的反应实际上是可变的，并且可能取决于HER2同源二聚体的高水平或低水平[7]。对于那些主要由于配体结合引起HER2通路激活的患者，HER2-HER3异源二聚体的形成至关重要[2]，而且可以通过联合使用帕妥珠单抗得到有效抑制[1]。这点目前已经在MBC中得到证实，并且在发表的NeoSphere试验新辅助方案中也得到验证，其中，与单独使用任一单抗相比，使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛化疗能显著改善病理完全缓解率[8]。综合来看，两种单抗联合更全面地阻断HER2，似乎有可能改善HER2阳性乳腺癌的生存，并再次代表该病治疗的典型转折点。
本文译者：朱军永 中国人民解放军总医院乳腺和甲状腺外科
1. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109-19.
2. Lee-Hoe ich ST, Crocker L, Yao E, et al. A central role for HER3 in HER2-ampli ed breast cancer: implications for targeted therapy. Cancer Res 2008;68:5878-87.3. Nahta R, Hung MC, Esteva FJ. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells. Cancer Res 2004;64:2343-6.4. Arpino G, Gutierrez C, Weiss H, et al. Treatment of human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer xenografts with multiagent HER-targeted therapy. J Natl Cancer Inst 2007;99:694-705.5. Baselga J, Gelmon KA, Verma S, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010;28:1138-44.6. Cortés J, Fumoleau P, Bianchi GV, et al. Pertuzumab Monotherapy After Trastuzumab-Based Treatment and Subsequent Reintroduction of Trastuzumab: Activity and Tolerability in Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol 2012;30:1594-600.7. Ghosh R, Narasanna A, Wang SE, et al. Trastuzumab has preferential activity against breast cancers driven by HER2 homodimers. Cancer Res 2011;71:1871-82.8. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Ef cacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, in ammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:25-32.
责任编辑：李欣燃 AME Publishing Company排版编辑：陈 童 AME Publishing Company
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