编者按：“AME 作者面对面” 专栏由编辑部精心挑选了发表在 AME 旗下杂志、图书中的优秀论著，诚邀作者总结亮点；“不期而会 · 作者面对面”系列则是从中邀请杰出的作者团队进行线上对话，引出背后的科研故事，进一步启发广大医学同行的学术思维，共促成长。
在《抗HRE2 ADC新进展》一书中，来自中国医科大学附属第一医院的石晶医生撰写了“恩美曲妥珠单抗用于多线抗HER2治疗原发耐药的HER2阳性晚期乳腺癌1例”。编辑部诚邀其分享文章背后的诊疗思路。AME：请简要介绍这位患者的基本情况和最初诊断是什么？
石晶：患者，女，50岁，2020年1月，因“发现左乳肿物”，于外院治疗。
乳腺增强MRI（外院）：左乳中央区肿块（直径2.4 cm），BI−RADS 5类，左腋下淋巴结肿大。其他影像学检查未见远处转移。
左乳肿物+左腋窝肿大淋巴结穿刺病理检查示（外院）：（左乳）浸润性导管癌（Ⅱ级）。
免疫组化检查示：ER（约40%中等+），PR（约1%弱+），HER2（3+），Ki−67（约30%+）；HER2 FISH提示基因扩增（簇状分布）。左腋窝淋巴结：见恶性细胞。诊断结果为左乳腺癌（cT2N1M0 ⅡA期）。2020年1月至2020年4月于外院行TCbHP（多西他赛+卡铂联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案化疗5个周期（具体剂量不详）。5个周期化疗后自觉左乳肿物增大，局部皮肤出现红肿，遂来笔者所在医院（中国医科大学附属第一医院）进一步就诊。
超声检查提示：左乳腺12点实质性占位3.63 cm×2.22 cm×3.21 cm（BI−RADS 6类）；左乳腺3点多发低回声，最大灶尺寸为1.5 cm×0.67 cm×1.29 cm（BI−RADS 4B类，性质待定）；左腋窝多发淋巴结，最大灶尺寸为2.13 cm×0.86 cm（5级）。乳腺MRI：左乳头后方肿块（3.87 cm，BI−RADS6类），左乳头、乳晕、皮肤受累可能大；左乳头水平外象限多发点状及局灶性强化灶（BI−RADS 4B类），左腋窝多发淋巴结肿大。其余影像学检查未见远处转移。该患者治疗后肿块增大，但腋窝淋巴结有所缩小且MRI提示其内可见液性改变，其肿块大小变化不足以判断疾病进展。考虑到该患者出现局部皮肤改变，且MRI提示新出现乳头，乳晕，皮肤受累可能性大，故综合判断为疾病进展。修订诊断结果为左乳腺癌（cT4N1M0 ⅢB期）。
AME：患者何时开始接受T−DM1方案治疗，治疗的具体剂量和频率是怎样的？
石晶：该患者于2020年12月开始应用T−DM1方案治疗共9个周期。具体为：T−DM1 260 mg，第1天，每28天1次，因Ⅲ度血小板减少，2个周期后减量（200 mg，第1天，每28天1次）。
2021年8月11日始给予同侧胸壁，锁骨上下，内乳及对侧腋窝根治性放疗，继续T−DM1治疗，患者后因经济原因拒绝继续T−DM1，末次使用时间为2021年12月31日。改为来曲唑单药治疗。
AME：T−DM1治疗的效果如何，病灶变化情况怎样？
石晶：2个周期后疗效评价为PR，予以继续治疗，4个周期疗效评价为PR，8个周期疗效评价为近CR，左锁骨下淋巴结明显缩小，其他病灶几乎消失。
末次随访时间为2022年9月，患者疾病状态持续稳定。
中国医科大学附属第一医院石晶医生·
AME作者面对面
编辑部精心挑选了发表在 AME 旗下杂志、图书中的优秀论著，诚邀作者总结亮点，文章内容如下。
恩美曲妥珠单抗用于多线抗HER2治疗原发耐药的HER2阳性晚期乳腺癌1例
该患者为ER阳性且HER2阳性局部晚期乳腺癌患者，标准新辅助治疗后局部淋巴结明显缩小，由于出现乳腺囊性改变，乳腺体积增大且新增局部皮肤改变，当时判断为疾病进展。实际上，这种情况的疗效判断充满了挑战。《实体瘤疗效评价标准（1.1版）》（RECIST V1.1）指出即使靶病灶发生中央空洞或坏死，也应该持续测量靶病灶的最长直径[1]。肿块出现囊性改变且体积增大有可能是治疗有效的表现，尤其是接受抗血管治疗时。判断为疾病进展意味着曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗耐药，不仅涉及到该患者是否继续应用双靶向辅助治疗，还涉及到再次进展后是否再进行双靶向治疗，须慎重考虑。对于少数HER2阳性、新辅助疗效不理想且可手术的患者，尽快接受手术治疗是目前的常规措施，但无法确保术后辅助治疗的有效性。对于该例患者，还存在疗效判断准确性的问题。所以，实际上还可以选择继续原来的新辅助治疗方案，也可以在新辅助疗效不理想换药后继续新辅助治疗，可参考晚期二线治疗方案，应用抗HER2抗体药物偶联物（ADC）或者抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）[2-3]。本例患者当时选择了尽快接受手术治疗，术后病理检查提示存在明显的肿瘤残留，Miller-Payne分级为Ⅱ级。按照《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2020》，该患者须进行T−DM1辅助治疗。患者因经济原因拒绝，并在术后应用吡咯替尼联合希罗达辅助治疗。该方案为二线治疗方案，并非标准辅助治疗推荐的方案，属于个体化方案。该患者术后5个月出现局部复发，既说明该辅助治疗方案无效，也说明了在疾病进展的情况下局部手术不能给患者带来获益。该病例深刻体现了“早期不急拿刀”和有效的系统治疗对患者术后病情控制的重要价值。对于新辅助治疗效果不理想，尤其是新辅助治疗过程中出现疾病进展的患者，术后放疗是一种非常重要的手段。该患者首次手术后短期内出现复发，与未能及时进行局部放疗有很大的关系。该患者首次手术后5个月出现局部复发，接受再次根治性切除术后仅1.5个月就出现同侧锁骨上下侧、内乳及对侧腋窝淋巴结转移。对于术后短期局部复发的患者来说，找到有效药物再行局部治疗尤为重要。该患者第二次局部复发后，接受了T−DM1的治疗，获得了非常好的疗效，极大延长了该患者的无进展生存时间。T−DM1属于ADC类药物，其独特的结构和作用机制为HER2阳性患者，尤其是抗HER2治疗原发耐药患者，提供了非常理想的选择。随着ADC药物的增多，相信会给患者带来更多更好的选择。
本文作者：石晶 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
参考文献
[1] Eisenhauer E A，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer，2009，45(2)：228-247.[2] Xu B，Yan M，Ma F，et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE)：a multicentre，open-label，randomised，controlled，phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2021，22(3)：351-360.[3] Verma S，Miles D，Gianni L，et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med，2012，367(19)：1783-1791. Erratum in：N Engl J Med，2013，368(25): 2442.
