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近年来，精准医学的发展迅速，我国肺癌罕见靶点的诊疗水平逐步提升，包括ALK、MET、RET、BRAF、NTRK、HER2、EGFR等在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化。中青年医师作为中坚力量，渴望在临床诊疗、科研成果转化等方面获得更多关于肺癌罕见靶点的赋能和高质量交流平台。
基于上述背景，中关村精准医学基金会于2022年11月举行了“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟——青云研讲台项目”，又于2023年启动第二期，项目累计覆盖逾3000人，涉及20余个省份。该项目前两期受到了广大中青年医生的欢迎，为进一步推动平台建设，助力中青年医师提升肺癌罕见靶点的诊疗和学术科研能力，“中国肺癌罕见靶点诊疗精英荟—青云研讲台全球观点项目”于2024年5—12月持续开展，增加国内外科研交流，促进科研转化，搭建国内外中青年医生就罕见靶点诊疗的学术和临床问题交流平台；同时鼓励参与该项目的中青年医生积极开展科研文章的投稿。
第九场活动为中外交流会议，于2024年12月7日成功举办，邀请上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授、 中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授、 山东第一医科大学附属肿瘤医院孟雪教授、 广东省人民医院肿瘤医院周清教授共同担任大会主席并致辞。他们表示，此次会议聚焦于 ALK 融合与肺癌的最新研究进展，成功汇聚了国内外众多知名专家。专家们齐聚一堂，通过深入的交流与探讨，共同推动该领域的创新与发展，进一步对治疗方案加以优化，力求提升患者的治疗成效。十分荣幸能够与诸位相聚于此次意义非凡的线上会议，期望通过今天的会议，我们能在肺癌这一关键领域里展开深入的交流、分享与探讨，携手并进，共同推动肺癌医疗事业的蓬勃发展。当下，免疫治疗、靶向治疗等创新疗法在肺癌治疗中成效显著，为肺癌患者点亮了新的生命之光。![]()
图1 储天晴教授、 范云教授、周清教授致辞
纵观全球医学前沿动态，携手发掘肺癌奥秘新篇，以希望之光照亮患者坦途，凭创新之力铸就医学辉煌。第一篇章”观全球，共研新知”由范云教授、美国MD Anderson肿瘤中心张建军教授、周清教授共同主持。![]()
图2 范云教授、张建军教授、周清教授主持
张建军教授分享了“2024国际肺癌研究进展ALK阳性肺癌的药物选择与局部治疗”主题报告。张建军教授首先是对2024年热点临床研究进行了分析与探讨，着重提及了ADRIATIC 研究、HARMONi-A研究、HARMONi-2研究以及和Kras G12C 相关的研究进展。随后，重点讲解了ALK阳性NSCLC的研究进展，当下有诸多ALK-TKIs药物获批，不过耐药情况各异，像I1171N对阿来替尼耐药，却对布格替尼和塞瑞替尼不耐药就是例证。从临床研究来看，对比一代 TKI，布格替尼、阿来替尼与洛拉替尼用于治疗时，患者的无进展生存期（PFS）都能达到30个月以上，且布格替尼的完全缓解（CR）率可达24%。于当前临床实践而言，选择 “2+3” 治疗模式还是直接运用三代药物，尚存诸多争议。单从PFS角度考量，洛拉替尼优势明显，可从总生存期（OS）角度分析，现有研究数据并未展现出明显优势。从不良反应角度讲，先是高脂血症、体重增加问题，在高血脂、高血糖较普遍的美国人群中，应对起来相对棘手；再者就是神经毒性，其引发的情绪及认知障碍让用药变得谨慎，而且用药时间一长，不良反应的占比就越高。最后，张教授着重介绍了BRIGHTSTAR研究，该研究意在探索ALK阳性NSCLC患者接受布格替尼后进行局部巩固治疗的安全性和有效性。所纳入的患者大多是多发转移患者，不过绝大多数最终都可接受局部巩固治疗。经过8周诱导治疗，79%的患者呈现完全或部分缓解状态。此外，有5名患者接受手术，其中2名达到完全病理缓解，1名患者原发病灶达到完全病理缓解。整体患者人群3年PFS率达到66%，与CROWN研究中洛拉替尼组相比不相上下。没有转移灶、完成局部巩固治疗（LCT）、外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）为阴性的患者，能从中收获更多益处。放疗后出现肺炎的情况较少，也未出现新的安全隐患，整体安全性颇佳。![]()
图3 张建军教授做主题报告
随后进入“先见知明，策点未来”的讨论环节，本环节由范云教授、张建军教授共同主持，海南省人民医院陈永倖教授、首都医科大学附属北京胸科医院刘喆教授、浙江大学医学院附属第一医院周华教授共同围绕BRIGHTSTAR研究中布格替尼诱导后序贯局部巩固治疗的优势获益人群及晚期ALK阳性NSCLC一线ALK-TKI的治疗选择展开讨论。首先，关于 BRIGHTSTAR研究，其成果显示无论是Ⅲ期经有效靶向治疗后有残余病灶的患者，还是IV期患者在系统治疗后有残余病灶并接受局部治疗，均有潜在治愈可能，这为肺癌治疗理念带来新突破，有望使IV期肺癌向慢性病状态发展。其次，在药物选择方面，一代与二代药物转换需精准基因检测确定耐药位点，一线治疗后活检明确基因状态对换药决策至关重要。对于二代到四代药物的转换，虽目前四代药物未获批，但已有相关尝试。再者，BRIGHTSTAR研究中放疗时机受关注，一般在布格替尼使用达到最大获益，肿瘤缩小至最佳状态后进行局部巩固治疗，但实际操作中8周只是便于数据统计的相对固定时间，并非绝对。间质性肺炎方面，多数患者放疗时停用 TKI，部分肿瘤缩小良好、无肺炎表现者未停，安全性总体较好。最后，三代药物在CROWN 研究数据报道后使用比例上升，但因副作用等因素，仍有患者选择二代药物，四代药物短期内难以成为一线用药，三代药物仍有较长时间的市场和应用价值。图4 范云教授、张建军教授主持，陈永倖教授、刘喆教授、周华教授讨论聚前沿医讯，启新医视角，引学术趋向。由储天晴教授和孟雪教授担任第二篇章“聚前沿 靶握未来”的主持。![]()
华中科技大学同济医学院附属同济医院李瑞超教授分享了“晚期ALK阳性NSCLC无瘤长生存探索析”。肺癌治疗方案评估涉及多方面，短期看客观缓解率，即肿瘤缩小是否达 30%及患者症状有无缓解；中期关注PFS，从治疗开始到肿瘤进展的时间；OS为金标准，不过其测量虽易且客观，但随访时间长，如ALK 突变患者生存期常超五年，获取OS数据难度大。其数据获取时间短且与生存有一定关联，不过也受药物毒性、交叉治疗、样本统计学等因素限制。在不同实体瘤与肺癌治疗方案下，强效缩瘤对于长期获益具有重要预测价值。而布格替尼强效颅内病灶控制，基线脑转移患者4年OS率高达71%。助力脑转移患者实现活得长+活得好“双优”。脑转移治疗缓解比例较好，对生活质量影响小，在情感、社会、物理、认知及角色方面功能获益明显。早期缩瘤不仅能够带来生活质量的改善，提升患者治疗积极性，有力地推进患者管理工作，布格替尼安全性良好，在1~5级不良反应（AEs）的安全性排名中处于首位，其强效缩瘤的特性更是助力生活质量进一步得以提高。中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授分享了“肺癌临床研究主要终点选择及交叉用药的影响分析”。金时教授介绍了临床研究终点各具特点，OS和PFS常用却各有优劣。肺癌靶向治疗临床研究主要终点选择有Ⅲ方面考量：一是OS与PFS的权衡，OS虽为金标准但随访久，近年PFS渐成靶向药主要终点以加速审批；二是PFS能否转化为OS获益。以 JO25567 和 NEJ026 研究为例，在 VEGF 类药物研究中，显示PFS显著获益未转化为OS显著获益，原因可能与药物毒性数据删失、交叉治疗或后线治疗相关；Ⅲ是ALK阳性 NSCLC研究终点的选择与解读，ALK阳性晚期患者生存期长，PFS常作替代终点，HR值反映其获益程度，如ALK - 1L研究中布格替尼组亚裔人群PFS HR 值0.35，研究显示其4年OS率达66%。交叉设计贴合临床但有局限，交叉率高会降低OS获益概率，ALTA - 1L研究允许交叉治疗且交叉率47%，布格替尼组PFS显著获益，经MSM敏感性分析调整交叉因素后OS的HR为0.54，显示出生存获益。如今新药不断涌现以及交叉用药方式的应用，使得以 OS 为主要终点的研究数量有所下降，PFS 更多地成为主要终点，OS 常被列为次要终点。在解读研究时，不能仅依据结果的阴性或阳性评判治疗是否获益，需综合考虑研究设计（如是否交叉、统计学方法设计等）、入驻人群等多种混杂因素。随后进入“先见知明，策点未来”的讨论环节，由孟雪教授主持，福建省肿瘤医院黄章洲教授、郑州大学第一附属医院李明君教授、南方医科大学南方医院苏瑾教授以及山西省肿瘤医院苏文忠教授参与精彩讨论。图8 孟雪教授主持，黄章洲教授、李明君教授、苏瑾教授、苏文忠教授讨论四位专家深入探讨临床研究的终点选择、交叉用药以及罕见靶点的研究探索方向进行主题讨论。PFS能更早反映治疗对肿瘤生长控制程度，OS是临床研究金标准，但需长时间观察评估且受交叉及后续治疗等混杂因素影响。而在 ALK 阳性NSCLC的临床研究中，PFS同样是极为关键的指标。布格替尼在相关研究里展现出了令人瞩目的PFS和OS双重获益优势。布格替尼在提升患者生活质量方面表现卓越，它能够有效增强患者的治疗信心，进而显著提高患者的治疗依从性。交叉研究模式对于患者而言较为有利，从伦理层面考量也更为合理。以ALTA - 1L研究为例，在剔除交叉设计的影响因素后，布格替尼可使疾病进展和死亡风险大幅降低 46%，这一数据充分彰显了其在疾病控制方面的强大实力。布格替尼在亚裔人群中的获益尤为突出，其治疗深度缓解率处于较高水平。对于脑部转移患者、EML4 - ALK V3 变体以及 TP53 共突变患者，布格替尼相较于其他 ALK - TKI 展现出了更为显著的优势，为这些特定患者群体带来了更具针对性和有效性的治疗希望。然而，值得注意的是，三代TKI 在应用过程中所产生的神经毒性给患者带来了诸多困扰与不便。因此，在后续的临床研究进程中，不仅要将患者的生活质量纳入重点考量范畴，还需积极探索耐药后的治疗路径选择。总体而言，大家关注患者全生命周期，期望其活得长、久、好。尽管多数临床研究以 PFS 等为主要指标，但也重视 OS 对临床决策的重要意义。最后，主席对本次会议进行总结发言。他们表示，通过各位专家的精彩报告、详实数据展示以及深入的案例研讨，使大家清晰地认识到不同ALK - TKIs在疗效、安全性、耐受性以及对患者生活质量影响等多方面存在的差异与特点。这不仅为临床医生在制定个性化治疗方案时提供了更为丰富和精准的参考依据，也为进一步优化ALK阳性NSCLC的治疗策略指明了方向。展望未来，整个医疗团队满怀期待，希望能够持续整合前沿研究进展与临床实践智慧，不断地对 ALK 阳性 NSCLC 的治疗选择进行精细化优化，使患者在与疾病的抗争中重燃希望，拥有更好的生存预后和生活体验。
排版编辑：袁 舒 AME Publishing Company
m.02.2024.12.23.02
