【指南】重复单次立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形:系统综述、荟萃分析和国际立体定向放射外科学会实践指南

评论

对第二次的SRS治疗通常持有怀疑态度和内在的乐观（skepticism and inherent  optimism）。尽管在世界范围内都在实施，但在决定再次治疗时，没有与“何时”、“为什么”、“如何”和“剂量”相关的标准标准（no standard  criteria related to “when,” “why,” “how,” and “which dose” in deciding  retreatment,），这使得数据异构且难以解释。在这一分析中，作者提供了具体的实践模式，这些模式可能对基于证据的定制定制有所帮助。手术仍然是最有希望和有效的治疗颅内动静脉畸形(AVM)的方式，如果操作优雅，安全，无并发症。遗憾的是，这对于许多AVM来说是不可能的，而SRS治疗由于其简单性、适用性和可重复性而成为首选。本文中一个重要的观察结果是12.54%的I级和46.51%的II级AVM需要重复SRS治疗，重申Spetzler-Martin分级系统不适合放射外科疗效评估。这篇文章的读者不应该有这样的印象，即所谓的放射外科治疗低级别AVM失败率很高。进一步详细的血管构筑学分析可能会重申基于放射外科的分级系统更适合预后的观点。放射外科治疗后局部病灶闭塞的自然病史是什么?仍然是一个悬而未决的问题。我们不知道是否有延迟放射外科的影响超过潜伏期。在目前AVM的主动实践模式下，我们可能永远无法在这个有争议的问题上进行任何随机对照试验。因此，有必要对这些患者进行长期的临床登记，特别是那些长期观察的患者。考虑到SRS治疗后最后一次随访的总闭塞率为59%，对许多患者来说，“治愈”仍然是一个遥远的目标。同时，这一发现足以表明特别是对于复杂的AVM，可以提倡重复SRS。相对较低的潜伏期出血和放射引起的并发症的风险是令人放心的。我从这篇文章中得到的信息是，重复SRS治疗是一种安全、有效、可行和有吸引力的治疗选择。我祝贺作者的这项有价值的研究。

《Neurosurgery》杂志. 2024年6月24日在线发表美国、意大利、巴西、瑞士、应该、日本、加拿大的Ahmed Shaaban , Salem M Tos , Georgios Mantziaris ,等撰写的《重复单次立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形:系统综述、荟萃分析和国际立体定向放射外科学会实践指南。Repeat Single-Session Stereotactic Radiosurgery for Cerebral Arteriovenous Malformations: A Systematic Review, Meta-Analysis, and International Stereotactic Radiosurgery Society Practice Guidelines》（doi: 10.1227/neu.0000000000003049.）。

背景和目的:

重复立体定向放射外科(SRS)治疗残余动静脉畸形(AVMs)可以被认为是初始SRS治疗失败后的一种挽救方法。目前尚无关于患者选择、时间或SRS治疗参数的公开指南来指导临床实践。本系统综述旨在回顾已发表文献的结果和并发症，为代表国际立体定向放射外科学会提供的实践建议提供信息。

脑动静脉畸形(AVMs)的患病率估计为每10万人中有18人，年出血风险为3%至4%；致病率和死亡率分别在30%-50%和10%-20%之间。立体定向放射外科(SRS)治疗AVM是一种微创选择，据报道，其总体闭塞率在42%至88%之间，然而，20% - 50%的经治疗的动静脉畸形在接受SRS治疗后的3 - 5年内不能完全闭塞，需要额外的干预。这些患者的治疗选择包括观察、切除、栓塞或重复SRS治疗。在许多情况下，如深部病变或位于重要区域的动静脉畸形，切除和栓塞与高致病率和死亡率相关。此外，观察虽然不能确定前期致病率和死亡率，但也不能降低出血的风险。因此，在初始SRS失效后，重复SRS治疗越来越多地被用作治疗方法，报告的结果与初始治疗的相当。然而，目前没有关于重复SRS背景下适当的患者选择、时间和在应该使用的SRS治疗参数指南或建议。

本系统综述和荟萃分析的目的是总结目前关于重复单次SRS治疗残留AVM的文献，并代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)指南委员会提供治疗建议。

方法:

我们按照系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目进行了系统综述和荟萃分析。对MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase进行了综合检索。14项研究925例患者符合纳入标准。患者在1985年至2022年间接受治疗。除一项前瞻性队列研究外，所有研究均为回顾性研究。

检索策略

从每个数据库建立到2023年12月3日，对MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase进行了全面的检索，仅限于英语，不包括非人类研究。列出检索词及其组合的策略可在补充数字内容1，表1 (http://links.lww.com/NEU/E336)中获得。本研究遵循了《2020年系统综述和荟萃分析首选报告项目》和《流行病学报告指南中观察性研究荟萃分析》中概述的指南。没有注册的评价方案号与本研究相关。

选择标准和质量评估

研究类型

基于临床或影像学评估诊断为脑AVM的10例或以上患者的前瞻性和回顾性观察性研究。

干预措施的种类

在初始单次SRS治疗后重复单次SRS治疗残余的AVM。SRS治疗使用伽玛刀(GK, Elekta AB)，直线加速器(LINAC)或质子治疗设备交付。

结果测量的类型

研究应报告至少一个感兴趣的主要结局，包括总体闭塞率、潜伏期出血或总体(有症状和无症状)放射性改变(RICs)。

排除标准

排除了样本量小于10个、研究结果报告不充分、在首次或重复SRS中采用分阶段治疗、分割SRS、来自同一机构的重叠数据以及中位随访时间<1年的研究。此外，非英语语言的研究，涉及非人类受试者的研究，以及仅包括综述、病例报告、摘要、给编辑的信和社论的研究也被排除在外。

质量评估

使用Risk of Bias In非随机研究干预工具对观察性研究进行质量评估(图1)。

图1。使用ROBINS-I工具进行偏倚风险汇总，其中A为红绿灯灯，B为综合描迹图。robins - 1，干预措施非随机研究的偏倚风险。

筛选和数据提取过程

两名独立审稿人(AS和SMT)根据纳入和排除标准筛选所有确定的研究。所有数据都被提取出来，编入数据库，并由独立审稿人评估重复和准确性。如果出现分歧，作者会通过讨论和共识来解决。如有需要，还要求第三审稿人(GM)发表意见。

数据收集和变量

从每个符合条件的研究中提取研究特征、患者人口统计学特征、AVM特征、SRS治疗参数、结果和并发症数据。研究数据包括作者、发表年份、国家和机构、治疗患者的时间和研究设计。人口统计学数据包括接受重复SRS治疗的AVM患者数量、性别、年龄和随访时间。AVM特征包括位置和Spetzler-Martin (SM)分级。SRS参数包括SRS方式、初始SRS与重复SRS治疗之间的间隔以及初始SRS和重复SRS治疗的参数(包括AVM体积、最大直径、边缘剂量、最大剂量和等剂量线)。最后，我们还提取了结果和并发症，包括AVM闭塞、闭塞时间、闭塞的影像学证实、SRS治疗后出血、有症状或无症状的RICs。

统计分析

我们对纳入的研究进行了荟萃分析，以估计我们的结果的合并比例，包括闭塞率、出血率和RICs。使用R version 4.3.1 (R Core Team)进行分析。为了评估纳入研究结果的异质性，我们使用了Cochrane的q检验和I2统计量(https:// handbook-5-1.cochrane.org/).)对于异质性不显著的结果，我们采用了共同效应(固定效应)模型。相反，对于表现出显著异质性的结果，我们使用随机效应模型。我们通过目视检查森林图并使用I2和χ2检验来评估异质性。χ2检验有助于识别显著异质性，而I 2检验量化其程度。我们认为显著性水平(α)低于0.1和i2值超过50%表示显著异质性。统计异质性进一步采用离群值鉴定、Baujat图、留一分析和亚组分析进行评估。通过漏斗图评估发表偏倚，并通过Egger检验确认，每个结果考虑超过10项研究(闭塞终点:14/14项研究，SRS治疗后出血:11/ 14,RICs: 12/14)。p值<0,05认为有统计学意义。

道德

这项研究没有从人类参与者那里收集原始数据。因此，不需要机构伦理审查委员会或伦理委员会的正式批准。患者同意不适用，因为该研究没有直接与个人或患者互动，涉及对人类受试者的干预。该分析使用了以前发表的研究中可公开获得的汇总数据，因此没有进行具体的同意程序。

结果:

重复SRS治疗患者的中位年龄范围为32至60岁。4项研究(630例患者)报告了重复SRS治疗时Spetzler-Martin分级的详细信息;12.54%的患者有Spetzle - Martin I级AVMs(79/630)， 46.51%的患者有S-M II级(293/630)，34.92%的患者有III级(220/630)，5.08%的患者有IV级(32/630)，0.95%的患者有V级(6/630)AVM。处方剂量中位数在15 - 25 Gy之间变化(平均值13.06-22.8 Gy)。在重复SRS治疗后的最后一次随访中，合并总闭塞率为59% (95% CI为51%-67%)，中位随访时间为21至50个月。最后一次随访时合并出血发生率为5% (95% CI为4%-7%)，合并总辐射引起的改变发生率为12% (95% CI为7%-20%)。

研究选择

检索总共产生了925项研究，其中286项记录随后因重复而被过滤。根据标题和摘要，选取116条潜在引文进行全文综述。随后，102项研究因其他原因被排除，包括来自同一机构的重叠数据(n = 29)，不正确的人群(n = 32)，患者数量不足(n < 10) (n = 10)，仅会议摘要(n = 10)，不正确的研究设计(n = 9)，初始/重复和单次/阶段SRS难以区分(n = 7)，语言非英语(n = 4)，或没有唯一数据的致编辑信(n = 1)。对于重叠数据，当多个出版物来自同一队列时，我们纳入数据集来自最大的队列。最后，本文选择了至少一项分析符合条件的14项研究。更新后的系统评价和荟萃分析首选报告项目流程图(图2)说明了研究选择过程。

研究、患者和AVM特征

分析中包含的14项研究本质上都是观察性的。其中Zacest等采用前瞻性设计，其余研究采用回顾性设计。值得注意的是，除了一项多中心研究外，所有14项研究均在单中心机构进行1985年至2022年间，患者在世界各地不同的机构接受了治疗。在14项研究中，共有935例AVM患者接受了重复单次SRS治疗。除了Mantziaris等进行的一项多中心研究(n = 505)外，这些队列通常样本量较小(n < 100)。表1提供了研究、患者和AVM特征的总结。第二次SRS时患者的平均年龄在36 - 43岁之间，中位年龄在32 - 60岁之间。涉及654例患者的6项研究报告了性别分布，其中333例(50.9%)为男性。包括630名患者的四项研究报告了SM分级的详细信息。在该亚组中，12.54%(79/630)的患者在重复SRS治疗时被分类为SM I级，46.51%的患者为SMII级(293/630)， 34.92%的患者为III级(220/630)，5.08%的患者为IV级(32/630)，0.95%的患者为V级(6/630)AVM。

表1。研究、患者和动静脉畸形基线特征。

SRS参数

在纳入的研究中，使用了基于光子的LINAC或GK SRS模式(LINAC: 50%， GK: 50%)。没有质子研究符合资格标准。表2给出了研究中初始和重复SRS的全面细节。第一次和再次SRS治疗的中位间隔为38 - 60个月(平均42-52个月)。对于重复SRS治疗，总体中位AVM体积变化在0.77 - 4.3 cm³之间(平均值为2.5-6.5)。处方剂量中位数在15 - 25 Gy之间变化(平均值13.06-22.8 Gy)。

表2。放射外科参数和结果.

闭塞率

在所有研究中，通过数字减影血管造影(DSA)、MRI或两者都证实了AVM闭塞。从重复SRS治疗到闭塞的中位时间为21至50个月。在所有14项研究的最后放射随访中，使用DSA或MRI，重复单次SRS后的总完全闭塞率为59% (95% CI 51%-67%;图3A和表2)。

图2。系统综述和荟萃分析的首选报告项目研究选择过程流程图。

特别是，当考虑到9项分别报道DSA确认闭塞率的研究时，重复单次分割SRS治疗后的合并完全闭塞率为59% (95% CI为48%-70%，补充数字内容2，图1 [http://links.lww.com/NEU/E337]])。值得注意的是，纳入的14项研究存在显著的异质性(P < 0.01, i2 = 60%)。使用Baujat图、影响诊断图和留一元分析进行的影响分析。仅确定Kim等人的研究是研究间异质性的潜在贡献者(补充数字内容3，图2 [http://links.lww.com/NEU/E338]和补充数字内容4，图3 [http://links.lww.com/NEU/E339]]。在敏感性分析中排除该研究后，异质性从显著变为低水平(i2,60 -39%)，新的合并闭塞率为61% (95% CI 55%-67%)。关注SRS模式的亚组分析(补充数字内容5，图4 [http:// links.lww.com/NEU/E340])导致使用LINAC-SRS治疗的研究的异质性降低到较低水平(I2,60 -37%)，新的合并闭塞率为61% (95% CI 49%-71%)。相反，在那些使用GK的研究中，异质性显著增加(I2,60 -73%)，新的合并闭塞率为58% (95% CI 41%-72%)。亚组差异检验的p值为0.67。漏斗图显示无明显发表偏倚(supplementary Digital Content 6，图5 [http://links.lww.com/NEU/E341]])， Egger回归结果显示无统计学显著发表偏倚(t =  0.06, df = 12, p值= 0.9568)。

图3。森林点图为A，闭塞，B, SRS治疗后出血，和C，放射性改变。GLLM广义线性混合模型。

SRS治疗后出血

11项研究，包括808例患者，报告了重复SRS治疗后潜伏期出血率。最终随访时SRS治疗后合并出血率为5% (95% CI 4%-7%;图3B，补充数字内容，图6 [http://links.lww.com/NEU/E342]，和表2]。值得注意的是，没有观察到异质性(P = 0.99, I2 = 0)。目视检查漏斗图(补充数字内容8，图7 [http://links.lww.com/NEU/E343]])。Egger检验结果(t = 0.95, df = 9, p值= 0.3676)未发现发表偏倚的证据。

放射性改变

12项涉及900例患者的研究报告了RIC，其严重程度从轻微到严重不等(见表2)。在最后随访时，合并RIC发生率为12% (95% CI 7%-20%;图3 c)。研究结果表明，纳入研究(P < 0.01, i2 = 73%)。尽管进行了影响和敏感性分析，但没有特定的研究被确定为造成这种研究间异质性的重要因素(补充数字内容9，图8 [http://links.lww.com/NEU/ E344]和补充数字内容10，图9 [http://links])。lww.com/NEU/E345])。即使根据SRS模式进行亚组分析，异质性仍然具有统计学意义(supplementary Digital Content 11，图10 [http:// links.lww.com/NEU/E346]])。对漏斗图进行目视检查表明存在潜在的发表偏倚(补充数字内容12，图11 [http://links.lww.com/NEU/E347]])， Egger回归结果证实存在发表偏倚( 2.95, df = 10, p值= 0.0145)。

讨论：

自20世纪70年代以来，SRS治疗一直用于AVM治疗。根据最近的一项ISRS系统综述和荟萃分析，初始SRS可以为SM1级和2级AVM提供80%的闭塞率，而先前的研究表明，SM3级AVM的闭塞率从58.6%到90.5% 。特别是对于有重要功能区位置、深静脉引流或其他不利特征的AVM，SRS治疗是一种安全有效的方式。然而，SM IV级和V级AVM的数据是有限的，因为这些患者通常是保守治疗或进行体积分期SRS治疗与其他治疗方式结合，具有可变的闭塞率和RICs。

本ISRS指南是专门针对先前SRS治疗失效的AVM，并以SRS治疗作为补救方式进行治疗。在这项荟萃分析中，我们观察到闭塞的总发生率为58%，出血率为5%，RIC为12%。一般来说，在初始SRS治疗后，对部分闭塞的AVM进行重复单次SRS治疗的决定应在权衡闭塞的益处与前期治疗相关并发症的风险以及潜伏期出血之后做出的。此外，其他治疗方案应在适当时由多学科小组考虑。

本系统综述和荟萃分析表明，重复单次SRS治疗可有效、安全地治疗首次SRS后未完全闭塞的AVM。此外，我们还就初始SRS治疗后的时间、SRS治疗参数和随访期间的患者管理提供了具体建议。

对初始SRS治疗后残余AVM的处理存在争议。在一项2236例接受SRS治疗的患者的研究中，在SRS治疗后的3- 5年间SRS治疗后的闭塞持续增加。大多数AVM的闭塞预计在初始SRS治疗后的前3- 5年，在临床实践中，补救性治疗通常在3年首先考虑。 Lenck等指出，25%的患者在第三至第五年的随访期间实现了完全消除。因此，他们建议至少等待5年再考虑补救性治疗，特别是考虑到这段时间的出血率为1.7%。Jokura等在描述他们的随访方案时，主张如果持续观察到病灶消退，在3年后继续进行神经影像学检查，并在残余体积稳定时进行重复治疗。在我们的研究中，第一次和重复治疗之间的中位间隔为38至60个月;因此，我们建议在初始SRS治疗后的第三至第五年之间考虑再治疗，特别是当残余病灶没有显示进一步消退的迹象时。延迟重复SRS至5年或更晚，必须权衡闭塞的可能性与潜伏期间期出血的风险。

对于重复AVM SRS治疗，在最后一次随访时，合并的闭塞率为59% (95% CI为51%-67%)，合并的整体RIC率为12% (95% CI为7%-20%)。重复SRS后的中位闭塞时间为21至50个月。早期(包括20世纪70年代和80年代治疗的患者)研究和现代系列研究在症状性RIC报告方面存在差异；这一差异可归因于神经影像学和SRS治疗的进步，在后来的研究中，有症状的RIC发生率从大约14%降低到3.6%-9.6%。在治疗方面，通常可以观察到无症状RIC，而有症状的RIC则通过皮质类固醇、维生素E和己酮可可碱、动脉或静脉注射贝伐单抗、高压氧和手术治疗（corticosteroids, vitamin E, and pentoxifylline,intra-arterial or intravenous bevacizumab, hyperbaric oxygen,and surgery）。

畸形血管巢大小和位置、放射外科治疗参数、初次SRS治疗后的RIC和既往出血史等因素与重复SRS治疗后的闭塞和RIC率相关。然而，鉴于个别研究结果的一致性和可重复性，我们认为病灶体积≤4 cm³的病灶可以成功SRS治疗，并实现高闭塞率。关于AVM的位置和闭塞的结果，尽管深部AVM往往有相对较差的结果，我们仍然建议考虑重复SRS治疗，考虑到切除和栓塞的致病率和死亡率通常是不可接受的风险，或者患者明确倾向于SRS治疗。关于最佳处方剂量，总剂量为16至20 Gy，特别是在没有RIC病史的情况下，不一定低于初始SRS时的处方剂量，看起来很合理。在一项针对505例AVMs患者的大型国际多中心研究中，第一次SRS治疗的中位处方剂量为19 Gy (IQR = 5 Gy)，第二次SRS治疗的中位处方剂量为20 Gy (IQR = 4 Gy)。然而，在进行重复SRS治疗时，应采用多学科方法进行SRS治疗计划，包括考虑患者特异性属性。在我们的分析中，最后一次随访的总出血率为5% (95% CI 4%-7%)，与文献报道的发生率一致。 AVM体积大和既往出血史已被确定为出血风险增加的因素。尚不清楚SRS治疗是否能降低潜伏期的出血风险。然而，Maruyama等发现，初次SRS治疗后的潜伏期出血风险降低。我们的分析没有发现任何AVM或影响重复SRS治疗后潜伏期出血率的治疗特异性参数。表3概述了国际立体定向放射外科学会关于重复SRS治疗脑AVM的实践指南，其中包括证据质量等级(也见补充数字内容13，表2 [http://links.lww.com/NEU/E348])。

表3。国际立体定向放射外科学会重复SRS治疗脑AVM实践指南。

局限性

我们的分析存在局限性，包括易受系统偏倚的影响、主要纳入回顾性研究、结果和剂量学参数报告方法的不一致，以及中心或转诊模式之间未记录的差异的影响。由于大多数研究没有提供特定时间点的转归率，因此不可能计算与时间相关的合并转归率。大多数研究没有报道良好的结果(在潜伏期完全闭塞无出血或RIC)，很少有研究区分无症状、短暂性和永久性RIC。此外，我们的数据仅限于LINAC和GK技术，并不适用于其他方式，如质子治疗。此外，一些研究没有区分DSA或MRI证实的闭塞。然而，据报道，MRI对闭塞性评估的敏感性为77%至85%，特异性为89%至95%，预测值高达90%。大多数研究包括SM I至III级AVM患者。在单次重复SRS系列中纳入SM IV和V级AVM可能存在相当大的选择偏倚，因为对于大型AVM可以选择多模式治疗和剂量或体积分期SRS。虽然放射外科的特定评分，如基于放射外科的动静脉畸形和弗吉尼亚放射外科动静脉畸形评分，在预测闭塞率方面优于SM分级，但大多数研究没有提供这样的数据，因此它们没有被纳入我们的荟萃回归。

结论:

对于未完全闭塞的AVM，在第一次SRS治疗随访3 - 5年后再次放射外科可合理降低风险。在重复SRS治疗后，大多数患者实现了完全闭塞。出血或辐射引起改变的风险似乎很低，国际立体定向放射外科学会提出了建议。

对于首次SRS后3至5年未完全闭塞的AVM，重复SRS治疗似乎可以使大多数患者完全闭塞(总闭塞率为58%)。此外，它在潜伏期和RIC（放射性改变）中出血的风险相对较低。虽然在多学科SRS计划中应考虑患者和AVM的特异性属性，但特别是在小体积AVM和没有既往RIC的情况下，可能没有必要减少重复SRS治疗的剂量。