难治性全身型重症肌无力（gMG）是对常规免疫治疗药物反应有限、不能耐受药物不良反应或病情易反复、难以达到治疗目标的一类疾病。为了便于在临床研究中对其诊断标准形成共识，为难治性gMG的诊疗方案及新型靶向药物的规范使用提供参考依据，中国罕见病联盟神经罕见病专业委员会、中国罕见病联盟重症肌无力协作组和中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组的相关专家基于当前最佳循证证据，结合我国的国情，讨论并制订了《中国难治性gMG诊断和治疗专家共识（2024版）》，内容包括难治性gMG的诊断标准、危险因素、抗体复核、合并疾病鉴别及治疗等。
难治性gMG的诊断标准
一、基本条件
1.符合中国MG诊断和治疗指南(2020版)“1小的诊断标准。
2.患者的重症肌无力日常生活活动能力量表(Myasthenia Gravis Activities of Daily Living,MG-ADL）评分≥6分，日眼肌评分小于总分50%（表1）。
二、诊断条件
1.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物（包括激素及非激素类疫抑制剂）后，干预后状态（post-intervention status，PIS）为无变化或加重。
2.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS为改善，但MG-ADL评分仍≥6分且至少持续半年。
3.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS为缓解或改善，但在规律减量免疫治疗药物过程中，仍有每年≥2次的疾病症状加重（MG-ADL评分≥6分）。
4.发生危象后经静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、血浆置换(plasma exchange）和大剂量静脉注射甲泼尼龙(intravenous high-dose methylprednisolone ,IVMP)等多种免疫治疗且积极控制感染后，仍因MG所致呼吸肌无力而无法脱机拨管超过14d的患者。
诊断标准：满足以上全部基本条件+4条诊断条件中的1条。
说明：2种常规免疫治疗药物包括激素和非激素类免疫抑制剂。
足量足疗程：
第一种：皮质类固醇激系：0.5~1.0mg•kg'.d"，至少8周。
第二种：以下非激素类免疫抑制剂的任何一种：
PIS达到微小状态（指没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌群无力）或更好，且治疗相关不良反应(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)≤1级（CTCAE1级：所用治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预）。
二、治疗原则
对治疗不规范或不能耐受约物不良反应的gMG患者，可调整常规免疫治疗药物的剂量或更换种类后足量足疗程使用；若因诱因未控制、合并症导致疗效不佳，应积极控制诱因、治疗合并症。对判定为难治性gMG的患者，应以治疗达标为导向，将患者纳入慢病管理体系，采取升级疫治疗策略进行个体化、规范化的治疗，并依据病情严重程度及治疗需求决定是否联合使用快速起效（fast-acting treatment)策略及胸腺切除术。升级免疫治疗策略包括使用补体C5抑制剂、抗CD20中克隆抗体、他克莫司（限于在前期规范治疗中未使用他克莫司的难治性gMG患者）或免疫重建治疗。快速起效策略包括血浆置换、IVIG、IVMP或这些方法的组合，亦可考虑快速起效的新型靶向药物，如新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor，FcRn）拮抗剂，或改良的血液净化治疗措施，如淋巴细胞血浆置换（lymphoplasmapheresis，LPE)和免疫吸附(immunoadsorption）（诊断治疗路线见图1）。
三、治疗药物和治疗措施
（一)升级免疫治疗
1.补体C5抑制剂：依库珠单抗(eculizumab)是目前唯一通过Ⅲ期临床试验验证的以AChR抗体阳性难治性gMG为适应证的上市药物，有B级循证医学证据“。依库珠单抗为人源化的免疫球蛋白IgG2/4K单克隆抗体，靶向抑制C5向C5a和C5b转化，阻断补体激活和膜攻击复合物(membrane attack complex）的形成，从而减少对NMJ的破坏和AChR的丢失，发挥治疗作用。依库珠单抗治疗难治性gMG的具体用法：初始治疗期为4周，每周1次静脉输注900mg，维持期从第5周开始，静脉输注1200mg，后续每2周静脉输注1200mg。一般在用药后1周开始起效，12周时疗效较为明显。开放标签扩展研究结果显示，依库珠单抗能显著增加达到微小状态或更好的患者比例，减少MG病情恶化，并减少伴随用药（激素和非激素类免疫抑制剂）的种类和剂量潜在不良反应为脑膜炎球菌感染，因此所有患者必须在给药前至少2周接种脑膜炎球菌疫苗，若因病情所限不能完成接种，可在预防性使用抗生素的基础上使用依库珠单抗，待病情允许后补充接种。在使用过程中需关注潜在输液反应。
2.抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗(rituximab)是免疫球蛋白IgGIK类的鼠-人嵌合型单克隆抗体，靶向B细胞表面的CD20抗原，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性反应(antibody-dependent cellular cytotoxicity）、补体依赖的细胞毒性反应（complement dependent cytotoxicity）以及直接诱导细胞凋亡等多种方式，耗竭人体内的CD20阳性B细胞。目前利妥昔单抗在临床上广泛用于治疗难治性gMG，多个前瞻性和回顾性研究结果表明利昔单抗能改善患者症状、减少合并使用糖皮质激素的剂量，且MuSK抗体阳性MG患者的治疗预后优于AChR抗体阳性患者，但均为C级循证医学证据，且初始剂量方案各有不同，一般包括：
其他B细胞删除药物如靶向CD20的奥法妥木单抗（ofatumumab）和靶向CD19的伊奈利珠单抗(inebilizumab）也有潜在的应用前景及潜在类似的不良反应。
3.他克党司（tacrolimus）：在前期规范治疗中术使用他克莫司的难治性gMG患者，可将既往使用的非激素类免疫抑制剂更换为他克莫司。他克莫司为神经钙调蛋白抑制剂，通过抑制神经钙调蛋白磷酸酶通路，减少活化T细胞的增殖而发挥免疫抑制作用，还可通过抑制许多与Th细胞相互作用的细胞因子，减少B细胞所产生的抗体。此外，他克莫司能增加Ca从肌质网兰尼碱受体的释放，显著缩减兴奋收缩偶联时间，具有正性肌力作用。虽然2个Ⅲ期临床试验均未达到主要终点，但进一步分析结果表明，在治疗20周以后，他克莫司可减少激素的用量，能使更多患者获得较大临床改善。国内外发表的C、D级循证医学证据的临床研究亦支持他克莫司可以显著改善难治性gMG患者的临床症状并减少激素的剂量。使用方法：他克莫司3mg/d，分2次空腹口服。他克莫司血药浓度受代谢酶CYP3A4基因多态性、药物和食物等影响，因此用药期间应定期监测血药浓度。主要不良反应包括血糖升高、腹痛、腹泻、震颤、肝肾功能损害以及罕见的骨髓抑制，在使用期间需定期监测血糖、肝肾功能和血常规。
4.造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）：自体或异体的造血干细胞移植可以重新建立免疫系统。2009年，美国加州报道了第1例异体外周造血干细胞移植的难治性gMG患者的病例。在移植后的40个月内，虽然该患者体内的AChR抗体水平仍然较高，但他的肌无力症状完全消失，可停止使用免疫治疗药物。在之后的病例报道中，自体干细胞移植也达到了良好的治疗效果，思者能在耐受治疗的同时获得较长时间的完全缓解。然而，HSCT目前多为病例报道，对于这种治疗的长期疗效我们知之甚少，仍需要长期随访及可靠的多中心前瞻性研究。
（二）快速起效治疗
1.人体免疫球蛋白：其作用机制可能与阻断FcRn、中和循环抗体、增加免疫复合物的清除、抑制补体、免疫网络调节等有关。推荐剂量为400mg-kg'.d',5d为1个疗程。多在1周内起效，作用可持续2个月左右，需注意高龄患者静脉血栓、心脑血管事件风险，伴有肾功能损害的患者慎用。
2.血浆置换和LPE：血浆置换的主要作用机制是清除循环中的致病性抗体和炎性介质，同时能增加调节性T细胞和抑制性T细胞的数量、纠正Th1和Th2细胞比例失衡、增加B细胞和浆细胞对免疫抑制药物的敏感性等。推荐置换量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14d内进行3~6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次血浆置换后2d左右起效，作用可持续1~2个月。不良反应包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。IVIG与血浆置换在危重MG患者中的疗效相当，但使用IVIG治疗后4周内不建议进行血浆置换，先用血浆置换的患者可根据病情需要序贯使用IVIG治疗。伴有感染的患者慎用血浆置换，宜在感染控制后使用。
LPE基于传统的血浆置换联合淋巴细胞去除技术，可清除循环中的可溶性病理物质和致敏的T、B淋巴细胞。国内单中心研究结果表明在MG危象前和危象患者中都有较好疗效。推荐在每次置换中，用等量的新鲜冰冻血浆替换总血浆体积(total plasma volume，TPV)的70%~80%，同时移除（2~3）×10°个淋巴细胞。动态监测移除的细胞的总数和浓度，并调整参数。TPV的计算公式如下：TPV=0.065×(1-红细胞比容）x体重（kg)。LPE治疗包括1~3个疗程，每3天进行1次。不良反应和注意事项同血浆置换。
3.免疫吸附：通过免疫吸附柱的配体物质（如葡萄球菌素A和色氨酸）可以选择性地从血浆中去除免疫球蛋白，不需要输注新鲜冰冻血浆。一项随机对照试验结果显示，免疫吸附在AChR抗体阳性MG危象患者中的疗效与血浆置换相当37。另一项随机对照研究结果表明免疫吸附在晚发型AChR阳性gMG患者中的短期疗效优于IVIG。推荐每周进行2~3次，间隔48h以上，共3~5次。不良反应包括发热、过敏、低免疫球蛋白血症、继发性感染和出血等。
4.FcRn拮抗剂：艾加莫德(efgartigimod）是经基因编辑改造的人源IgG1Fc片段，可通过靶向结合FcRn，阻断IgG与之结合，加速细胞内溶酶体对IgG的降解，实现IgG的“内源性”清除，降低致病性抗体水平以改善症状。目前已在中国获批上市用于治疗 AChR阳性gMG，从机制而言有望治疗不区分抗体类型的难治性gMG。使用方法为10mg/kg静脉输注，每周1次，共4周为第1周期，以后根据患者病情变化可给予第2周期治疗。艾加莫德多在用药后1周内出现症状改善，在用药4周时可获得最大疗效。主要不良反应为潜在感染风险。
其他FcRn拮抗剂如洛利昔珠单抗(rozanolixizumab）和巴托利单抗也有潜在的应用前景。
5.大剂量激素冲击：IVMP可通过抑制炎性细胞因子产生、抑制B细胞向浆细胞转化、减少抗体生成、促进炎性细胞凋亡等多种机制发挥免疫抑制作用。冲击疗法一般使用甲泼尼龙1000mg或500mg静脉滴注，持续3~5d。但IVMP诱发肌无力症状短期内加重及危象风险较高，需在具备机械通气设施和设备的条件下审慎使用，或与血浆置换、IVIG等其他快速起效药物相结合，需注意股骨头坏死、消化道出血、低钾血症、心律失常等风险。
（三）胸腺切除治疗
难治性gMG是一组异质性较强的患者群体，专科医生对“难治”的定义也会有不同的理解。参与共识制订的专家经过反复讨论，最终形成国内外首个难治性gMG共识。随着新治疗方法的应用及其临床经验的不断积累，难治性gMG的诊断标准和治疗策略也会及时更新。在临床实践中，需结合最新循证医学证据，将患者纳入慢病管理体系，充分考虑患者的疾病严重程度、血清学特点、患者意愿、治疗的风险及获益、药物可及性以及费用负担等，在个体化原则的前提下，以期达到既安全、有效，又尽量减少费用负担的治疗目标。
