【共识】三叉神经痛的诊断和治疗:西班牙神经病学学会头痛研究组

《Neurologia (Engl Ed)》 2023 年4月26日在线发表西班牙Hospital Universitario de Fuenlabrada, Universidad Rey Juan Carlos,的G Latorre, N González-García, J García-Ull  , 等12位专家联合撰写的《三叉神经痛的诊断和治疗:西班牙神经病学学会头痛研究组的共识声明。Diagnosis and treatment of trigeminal neuralgia: Consensus statement from the Spanish Society of Neurology's Headache Study Group》（doi: 10.1016/j.nrleng.2023.04.005. ）。

简介:

三叉神经痛(TN)是一种影响三叉神经一个或多个分支的慢性神经性疼痛障碍。尽管其全球患病率相对较低，但由于诊断和治疗该病的难度及其对患者生活质量的重大影响，TN是神经科和急诊科的重要医疗保健问题。出于所有这些原因，西班牙神经病学学会头痛研究小组制定了一份关于TN管理的共识声明。

进展:

本文件由一组专门研究头痛的神经学家起草，他们使用了国际头痛学会的术语。我们分析了已发表的关于TN诊断和治疗的科学证据，并建立了具有证据水平的实用建议。

结论:

TN的诊断以临床标准为依据。根据《国际头痛疾病分类》第三版，三叉神经病变或疾病引起的疼痛分为TN和疼痛性三叉神经病变。TN根据病因进一步细分为经典、继发性或特发性。临床诊断为TN的患者推荐进行脑MRI检查，以排除继发原因。在MRI研究中检测神经血管压迫时，推荐使用FIESTA、DRIVE或CISS序列。药物治疗是所有患者的首选。对于一些耐药疼痛或耐受性差的病例，应考虑手术治疗。

引言

三叉神经痛(TN)是由三叉神经病变或疾病引起的面部疼痛，至少影响一个分支，其特征是短暂的疼痛发作，描述为尖锐，刺痛或电击样。尽管存在明确的诊断标准，但许多没有明确病因的面部剧烈疼痛患者被误诊为TN。相反，TN经常被误认为是源自牙齿的疼痛，导致不必要的检查和治疗。西班牙神经病学学会头痛研究小组(GEC- SEN)根据系统文献综述的结果和我们自己的临床经验起草了这份关于TN的共识文件。本综述的目的是为TN的正确诊断和治疗提供一系列实用建议。根据GECSEN 2020年头痛临床实践指南对证据水平和推荐治疗方法的等级进行评级。

解剖学和病理生理学

三叉神经解剖学

三叉神经是一种混合神经，尽管感觉纤维明显占优势。核贯穿脑干，从中脑延伸到第一颈椎节段。运动核和主要感觉核位于脑桥中部，接收疼痛和温度信息的脊髓核从脑桥延伸至脊髓上部。运动根起源于咀嚼肌运动核，起源于外侧桥脑，前内侧到感觉根，并与神经的第三支相连。随后经卵圆孔穿过颅骨，支配咀嚼肌(咬肌、颞肌、内外侧翼状肌)以及其他具有不同功能的肌群(下颌舌骨肌、二腹肌前腹、腭帆张肌和鼓室张肌)[ It subsequently traverses the  skull through the foramen ovale to innervate the muscles of  mastication (masseter, temporalis, and medial and lateral  pterygoid muscles), as well as other muscle groups with diferent functions (mylohyoid, anterior belly of the digastric, tensor veli palatini, and tensor tympani). ]。感觉根增厚，形成其中包含感觉神经元胞体的半月神经节（the Gasserian ganglion）。

感觉部分有3部分:眼支(V1)、上颌支(V2)和下颌支(V3)。眼支支配鼻部上部皮肤(鼻梁、两侧、鼻腔外侧壁和鼻中隔)、前额、上眼睑、眼眶和泪腺。上颌支支配颧骨区、鼻翼、上唇、上牙弓牙龈、上颚、鼻咽部、后鼻腔以及前颅窝和中颅窝的脑膜[The ophthalmic branch innervates the skin of the upper part of the nose (bridge, sides, lateral wall of the nasal cavity, and septum), forehead, upper eyelid, orbit, and lacrimal gland.

The maxillary branch innervates the zygomatic area, nasal wings, upper lip, the gums of the upper dental arch, palate, nasopharynx, posterior nasal cavity, and the meninges of the anterior and middle cranial fossa.]。最后，下颌骨分支支配颊粘膜、鬓角和外侧头皮、外耳道、鼓膜、颞下颌关节、下颌骨和下牙弓、舌头前三分之二、下唇和下巴[the mandibular branch innervates the buccal mucosa, temple and lateral scalp, external auditory meatus, tympanic membrane, temporomandibular joint, mandible and lower dental arch, the 2 anterior thirds of the tongue, lower lip, and chin ](图1)。

图1三叉神经各分支的皮节。V1:第一分支(眼);V2:第二支(上颌);V3:第三支(下颌)。AT:耳颞神经;B:颊神经;EN:鼻外神经;GON:枕大神经;IO:眶下神经;IT:滑车下神经;L;泪神经;M:精神神经;LON:枕小神经;SO:眶上神经;ST:滑车上神经;ZF:颧面神经;ZT，颧颞神经

纤维分为感受疼痛（nociceptive）性纤维(A和C纤维)和低阈值机械感受器纤维（low-threshold mechanoreceptor fibres）(Aɑ和Aβ纤维)。C纤维是小的，无髓鞘的纤维，传导速度慢，而Aδ纤维是薄髓鞘的，中等大小，并呈现较高的传导速度。这两种类型都可以通过机械、热或化学刺激来刺激。Aɑ和Aβ本体感觉纤维是较大的髓鞘纤维，传导快，可受到无痛或本体感觉刺激（stimulated by painless or proprioceptive stimuli）。

病理生理学。神经与血管的冲突

TN的症状几乎相同，无论病因如何，都指向神经根病变，并累及桥脑(轴外)或神经束(轴内)。许多三叉神经的改变继发于血管结构的压迫，包括神经根进入桥脑处的局灶性脱髓鞘，轴突萎缩，以及雪旺细胞/少突胶质细胞和髓鞘的损伤虽然已经提出了几种病理生理学假说，但最被广泛接受的是Devor等人提出的假说，该假说试图将疼痛的阵发性本质与结构改变联系起来。根据该理论，TN是由脑桥根入区局灶性脱髓鞘引起的。REZ包括过渡区(或Obersteiner- Redlich区)，在这里，中央髓磷脂(由少突胶质细胞合成)转变为外周髓磷脂(由雪旺细胞合成)。REZ的这一段长度为2-2.5 mm，特别容易受到外源性压迫(血管袢、脑膜瘤等)造成的损伤过渡区的局部神经压迫引起本体感觉纤维的局灶性脱髓鞘，本体感觉纤维传递来自皮肤或面部粘膜的触觉刺激，促进暴露的轴突和伤害纤维的无髓鞘轴突之间的接触。这种接触引起纤维间动作电位的突发传递。在携带轻触信息的纤维和传递伤害性信息的纤维之间，随着近端纤维束的募集(放电)，这种跨膜传递可能是在面部触觉刺激后引发疼痛发作的原因根据第二种假设，疼痛是由局灶性脱髓鞘继发的能量和线粒体代谢的变化引起的，影响了钠钾泵的功能，而钠钾泵更集中在Ranvier淋巴结。这将导致持续的去极化，因此，持续的神经元高兴奋性触发动作电位的触觉传递。疼痛发作的强烈和超急性性质可能是由触觉刺激引发的感觉神经元体的长时间放电并扩散到邻近神经元所解释的。触觉冲动也可以解释在一些患者中观察到的伴随性持续疼痛，尽管这也可能与中枢疼痛处理系统的改变有关，与下行疼痛抑制机制的损害有关。事实上，TN患者在眨眼反射和脑干诱发电位方面存在变化。

流行病学

流行病学研究很少，而且通常包括小样本。TN的患病率估计为0.3%，发病率为12.6例/10万人年。发病率随年龄增长而增加，60-69岁人群发病率为17.5例/10万人年，70岁及以上人群发病率为25.6例/10万人年，平均发病年龄53.9岁；女性更经常受到影响(60%)虽然一些疾病，如多发性硬化症(MS)，似乎确实增加了TN的风险，但没有发现种族或地理上的发病率差异。

家族性病例很少见，占患者的1%-2%。家族性病例的研究报告常染色体显性遗传模式伴遗传预知现象（ an autosomal dominant inheritance pattern with a genetic anticipation phenomenon）。由于疼痛的性质和强度，TN对患者的生活质量有相当大的影响。这些病人因为诊断延误、害怕突然发作、治疗不良反应和缺乏心理支持而受苦。由于疼痛的强度和疾病的持续时间长，TN患者的焦虑和抑郁发生率比一般人群高出近3倍。该病还可能导致日常生活活动表现不佳、社会孤立、睡眠改变、疲劳和厌食症。综上所述，对这些患者的管理采取涉及心理健康专业人员的多学科方法是很重要的。

TN还会对经济产生相当大的影响，因为疾病的发病通常是在工作年龄，超过一半的患者在履行工作职责方面存在困难。

病因和分类，诊断标准和鉴别诊断

在第三版国际头痛疾病分类(ICHD-3)中，归因于三叉神经病变或疾病的疼痛被分为TN和疼痛性三叉神经病变。TN又根据疼痛病因分为典型性、特发性、继发性3种主要类型(表1)。典型性形式是指没有明显原因的疼痛，尽管它也可能归因于神经血管压迫。在特发性形式中，未检测到神经生理学或MRI改变，而在继发性TN中可以确定潜在原因。另一方面，疼痛性三叉神经病变根据其病因分为不同类型TN的诊断标准见表2。

表1三叉神经痛的分类(ICHD-3)。

典型三叉神经痛

典型三叉神经痛，纯粹阵发性的

典型三叉神经痛伴持续的疼痛

继发性三叉神经痛

三叉神经痛归因于多发性硬化症

占位性病变所致三叉神经痛

三叉神经痛归因于其他原因

特发性三叉神经痛

特发性三叉神经痛，纯粹阵发性

特发性三叉神经痛伴持续的疼痛

疼痛性三叉神经病变

带状疱疹引起的疼痛性三叉神经病变

三叉神经疱疹后神经痛

痛苦的创伤后三叉神经病变

疼痛的三叉神经病变归因于其他障碍

特发性疼痛性三叉神经病变

ICHD-3:第三版的头痛疾患国际分类。

表2三叉神经痛诊断标准(ICHD- 3)。

A.三叉神经一段或多段分布的单侧面部疼痛反复发作，无放射，符合B和C标准

B.疼痛具有以下所有特征:

1. 持续时间从几分之一秒到两分钟不等

2. 严重的强度

3.像电击一样的、射击痛、刺痛或刀割痛

C.在受影响的三叉神经分布内由无害刺激沉淀

D.另一个ICHD-3诊断不能更好地解释

典型性三叉神经痛

典型TN(表3)指可能是由于血管弯曲压迫神经根引起的病例。在58%-75%的患者中，受累血管为小脑上动脉，静脉压迫较少(10%)。简单接触是常见的。高达17.5%从未有过TN的尸检显示血管接触而没有明显的神经血管压迫影像技术能够识别明显的神经血管压迫，并将其与简单的接触区分开来，从而更好地选择手术候选人，典型系列报告多达30%的患者接受微血管减压手术后无改善。

表3典型三叉神经痛诊断标准(ICHD-3)。

A.反复发作的单侧面部疼痛符合三叉神经痛的标准

B.在MRI或手术中显示神经血管受压(不是简单接触)，三叉神经根有形态学改变a

C.另一个ICHD-3诊断不能更好地解释

ICHD-3:第三版的头痛疾患国际分类;;MRI:磁共振成像。

a.典型的萎缩或移位

继发性三叉神经痛

继发性TN表现为“反复发作的单侧面部疼痛，符合TN的诊断标准，无论是纯粹的阵发性疼痛，还是伴随持续或近持续疼痛（recurrent paroxysms of unilateral facial pain meeting the diagnostic criteria for TN, either purely paroxysmal or associated with concomitant  continuous or near-continuous pain）”，在有证据证明的潜在疾病被认为是神经痛的原因的患者中，这可以解释疼痛。大约15%的患者是继发性的提示继发性TN的临床特征有:a) 50岁以前发病;B)双侧受累;c) V1分支受累;d)感觉功能障碍的体征和症状(除了疼痛)。在成人中，继发性TN最常见的原因是轴外压迫，通常继发于肿瘤。在年轻患者中，多发性硬化症引起的轴内病变更为常见。肿瘤占所有TN患者的3%-9.4%。肿瘤位于神经轨迹(脑膜瘤、神经瘤、脑膜癌、表皮样瘤)或后颅窝(脑膜瘤、神经瘤)。多发性硬化症占所有患者的2%-11%。多发性硬化症患者发展为TN的可能性是其他患者的20倍，约占2%-5%。在3.6%的患者中，继发性TN是由颅骨骨病(骨髓炎、佩吉特[Paget]病、骨瘤)、动静脉畸形、硬脑膜瘘、桥脑梗死、结核瘤、胆脂瘤、蛛网膜炎、脑积水、脂肪瘤、梅毒、糖尿病、疟疾等引起的（(osteomyelitis, Paget disease, osteoma), arteriovenous malformation, dural fistula, pontine infarction,tuberculoma, cholesteatoma, arachnoiditis, hydrocephalus,lipoma, syphilis, diabetes mellitus, malaria, etc）。

伴有持续疼痛的三叉神经痛（Trigeminal neuralgia with concomitant continuous pain）

ICHD-3认识到，除了特征性发作外，经典或特发性TN的患者在两次发作之间可能会出现持续或近持续的疼痛。这以前被称为TN 2型(Burchiel 2型，与纯粹的阵发性或1型TN相反)或不典型TN。这种背景痛可能出现在高达24%-49%的患者中，可能被描述为灼烧、刺痛或搏动（burning, stinging, or pulsatile）。最近的数据并不完全支持持续疼痛是长期阵发性TN的结果的理论。而尚不完全清楚潜在的病理生理机制，它被认为与中枢致敏和神经根C纤维的损伤有关。无髓鞘纤维的缺失可引起脑干二级神经元异常亢进。考虑到持续疼痛是神经性疼痛的一种形式，有可能用抗抑郁药(阿米替林，度洛西汀[amitriptyline, duloxetine])或抗癫痫药物等疼痛调节剂治疗这些患者，虽然大多数研究提供的证据水平较低。

疼痛性三叉神经病变(Painful trigeminal neuropathy）

ICHD-3将疼痛性三叉神经病变定义为三叉神经一个或多个分支的疼痛，伴有临床可检测到的感觉缺陷(痛觉过敏、异常痛觉、感觉减退、痛觉减退)，可能表明神经损伤(表4)。三叉神经病变分为特发性或继发于带状疱疹感染、创伤或其他疾病(表5)。这种分类包括三叉神经末梢支神经痛，属于更广泛的疼痛性三叉神经病变概念。

表4特发性疼痛性三叉神经病变诊断标准(ICHD-3)。

A.单侧或双侧面部单侧或双侧三叉神经分布疼痛，符合C标准

B.临床明显的三叉神经功能障碍阳性(痛觉过敏、痛觉异常)和/或阴性(感觉减退、痛觉减退)体征

C.原因尚未确定

D.另一个ICHD-3诊断不能更好地解释

ICHD-3:第三版国际头痛疾病分类

表5其他疾病所致疼痛性三叉神经病变诊断标准(ICHD-3)。

A.单侧或双侧面部单侧或双侧三叉神经分布疼痛，符合C标准

B.一种与上述疾病不同，但在临床上已知能引起疼痛性三叉神经病变的疾病伴三叉神经功能障碍的明显阳性(痛觉过敏、痛觉异常)和/或阴性(感觉减退、痛觉不足)征象;并影响单侧或双侧三叉神经，已被确诊。

C.下列两者证明因果关系的证据:

1. 疼痛局限于受疾病影响的三叉神经的分布

2. 疼痛是在疾病发作后出现的，或者导致了疾病的发现

D.另一个ICHD-3诊断不能更好地解释

ICHD-3:第三版国际头痛疾病分类。

三叉神经末梢支神经痛

三叉神经末梢支神经痛是一种较为常见的疾病，其特征是在三叉神经的一个分支的一个或多个末梢分支的范围内疼痛。在V1(眶上、滑车上、滑车下和泪道神经痛[supraorbital, supratrochlear, infratrochlear, and lacrimal  neuralgia])、V2(眶下神经痛[infraorbital neuralgia])和V3(耳颞神经痛、下牙槽神经痛和精神神经痛[auriculotemporal, inferior alveolar, and mental neuralgia])中有描述;病因可能是原发的，也可能是继发的，通常是局部过程(创伤、手术、肿瘤等)。这些神经痛最重要的特征包括:疼痛局限于受影响神经支配的区域，并且通常是持续的(耳蜗下神经痛除外，它往往是阵发性的[except in infratrochlear  neuralgia, which tends to be paroxysmal])，在神经出现时或沿神经轨迹（ the trajectory of  the nerve）出现超敏反应，在受影响区域出现临床或亚临床感觉功能障碍的症状。事实上，通过阻断特定的神经，疼痛可以暂时完全缓解。

神经影像学

为了排除继发性原因，建议对所有临床诊断为TN的患者进行脑MRI检查。使用3D重建技术，而不是传统的2D序列，可以对神经进行最佳解剖评估。头部CT在TN患者的检查中不能提供信息。最推荐的评估REZ神经血管压迫的MRI技术是FIESTA、DRIVE或CISS序列，包括3D T2加权序列，以及MRI血管造影与TOF和钆增强T1加权序列和3D重建;与手术检测新血管接触相比，MRI评估的敏感性为98%，特异性为100%，阳性预测值为93%，阴性预测值为97%。假阴性结果可能由小动脉(直径<1毫米)，蛛网膜增厚，以及MRI无法检测到的较少见的原因。弥散张量成像和纤维示踪成像研究发现三叉神经根的异常，这些异常在减压或放射外科治疗后正常化。

三叉神经痛的鉴别诊断

TN临床诊断。鉴别诊断中考虑的最常见疾病列于表6。我们必须设法排除源自牙齿的面部疼痛，由三叉神经自主神经性头痛(询问自主神经体征)引起，或继发于面部带状疱疹感染或同侧面部创伤。我们还必须排除颞下颌关节紊乱，并考虑持续性特发性面部疼痛的可能性。同样重要的是要考虑到其他神经痛，如舌咽痛、中间神经痛或末梢支神经痛（other neuralgias as glossopharyngeal, nervus intermedius, or terminal branch neuralgias）。

表6三叉神经痛的鉴别诊断。

症状学与检验（Semiology and examination）

对TN患者的检查应寻求找出触发点，其刺激产生的疼痛与患者描述的疼痛具有相似的特征。触发点可能位于疼痛区域或邻近区域，可能在口内(说话、咀嚼、刷牙)或口外(轻触面部；凉爽的微风)[intraoral (speaking, chewing,  brushing teeth) or extraoral (softly touching the face;  cool  breeze).]。诱发这些疼痛发作是非常有用的。它使我们能够定位疼痛，测量其持续时间，并验证TN中观察到的存在的特征性不应期。我们还必须评估任何伴随症状，包括自主神经体征(结膜充血，流泪，流涕)，这些症状相比所观察到的短持续时间三叉神经自主神经性头痛症状不那么明显且短暂。如短暂性单侧神经痛样头痛发作(SUNCT)和短暂性单侧神经痛样头痛发作伴颅自体症状(SUNA)。[ autonomic signs (conjunctival  injection, tearing, rhinorrhoea), which are less pronounced  and briefer than those observed in short-duration trigeminal autonomic cephalalgias,   such as short-lasting unilateral  neuralgiform headache attacks (SUNCT) and short-lasting  unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms (SUNA). ]。

在病史访谈中，疼痛性三叉神经病变被描述为持续或接近持续的疼痛，没有在TN中观察到的阵发性疼痛的优势。检查可以发现许多缺陷(感觉减退)和刺激(感觉迟钝)的迹象，以及角膜反射改变[ numerous signs of deficits (hypoaesthesia) and irritation (dysaesthesia), as well as  corneal reflex alterations]。在疼痛性疱疹后和创伤后三叉神经病变中，相关病史可在临床访谈中收集。在疱疹后患者中也可观察到皮肤病变的残余。这些继发性形式的患者也可能表现出累及其他颅神经和神经系统结构的症状，并在体格检查中出现提示全身性疾病的征象。面部、颈部和嘴部应进行详细检查。建议的检查方法如下:首先检查耳朵、鼻子、嘴巴、牙齿、牙龈和咽的皮肤和解剖结构，评估颜色、炎症和潜在的不对称，然后触诊鼻窦炎、颞下颌关节和乳突肌，探索颚张开时的力量和运动范围。还建议触诊面部、颈部和口腔的软组织，包括潜在的腺病；最后，我们应该评估颈部活动，角膜反射，和咬肌反射。

鉴别TN和三叉神经终支神经痛（terminal branch neuralgias of the trigeminal nerve）是很重要的。为此，建议尽可能精确地划定疼痛区域，并确定感觉变化的程度。与触诊颅周神经的出现部位一起，该系统可以帮助诊断相应的神经痛，可以用麻醉阻滞治疗。同样，如果有疼痛延伸到颅骨后部、耳后或下颌角，则应考虑颈椎神经分支受累（ cervical nerve branch  involvement should be considered if pain extends to the back  of the skull, back of the ear, or mandibular angle.）。

三叉神经痛的药物治疗

卡马西平是唯一具有I类证据的药物(推荐等级A)；因此，这仍然是治疗的选择和唯一批准的治疗这种适应证。虽然确定性程度相对较低，但已经建立了两条主要的治疗路线(表7)。

表7三叉神经痛的药物治疗及证据水平。

表8 一线药物

一线治疗:钠通道阻滞剂单药治疗

这组药物包括卡马西平和奥卡西平（arbamazepine and oxcarbazepine ）(表8)。卡马西平在60%以上的患者中有效，但30%的患者出现不良反应，每24例患者中就有1例出现严重不良反应。关于奥卡西平，非盲研究比较该药物与卡马西平的疗效相似，耐受性更好，药物-药物相互作用风险更低(IV类，推荐等级C)。一项关于奥卡西平缓释形式的研究正在进行中(临床试验。GOV标识:NCT03374709)。

关于该组药物的另一种现有成员醋酸艾司利卡西平（eslicarbazepine acetate,），尚未发表足够的数据来推荐将其用于治疗TN或一般神经性疼痛(IV类，推荐等级C)。在小患者样本的开放标签观察性研究中，醋酸艾司利卡西平已被证明对TN和疱疹后神经痛均有效;由于其良好的耐受性和剂量，在临床实践中得到越来越广泛的应用。然而，该药可能有副作用，这与该组中其他药物观察到的副作用相似。如果其中一种药物无效或耐受性差，可以尝试同一组的另一种药物。转换治疗的建议见表9。

表9钠通道阻滞剂之间的切换

二线治疗

拉莫三嗪和巴氯芬（Lamotrigine and baclofen ）是TN的二线治疗(II类，推荐等级B)。如果一线药物有禁忌或不能耐受，建议使用拉莫三嗪单药治疗。巴氯芬通常与其他药物联合使用，但也可用于单药治疗(表10)。

拉莫三嗪的主要缺点是需要非常缓慢地增加剂量，以尽量减少皮疹的风险，而且通常需要高剂量才能达到效果，这增加了不良反应的可能性。加巴喷丁和普瑞巴林（Gabapentin and pregabalin ）可与一线或二线药物联合使用，或在不能使用这些药物的情况下单独使用(IV类，推荐等级C)。由于其更有利的耐受性，加巴喷丁对老年患者和继发于多发性硬化症的TN患者特别有用；这些群体更容易接受一线和二线治疗对中枢神经系统的影响。普瑞巴林似乎同样有效，但耐受性较差。

表10二线治疗。

其他药物

表11列出了其他文献报道有利但结果不一致的药物，不推荐广泛使用(IV类，推荐等级C)。其中包括苯妥英(phenytoin)，需要单独考虑(表11)。另一种在日常实践中日益使用的神经调节剂是拉科沙胺（lacosamide），可口服或静脉注射。

表11其他治疗三叉神经痛的药物。

局部浸润

在疼痛区域局部浸润可能是一个有趣的治疗选择，考虑到TN的病理物理学和药物在神经性疼痛模型中的结果，具有减少突发冲动传递和使触发点脱敏的潜力。除了各种病例报告、系列研究和非盲开放标签研究外，自2011年以来还进行了一些随机临床试验，尽管它们在方法和结果方面各不相同。目前推荐在耐药TN患者中进行肉毒毒素A浸润，剂量为25-75 IU(每点2.5-5 IU)，浸润点之间间隔15mm，浸润点可能位于口腔黏膜(II类，推荐等级B)(图2)。

图2三叉神经痛中肉毒毒素浸润的靶区。

急性治疗

TN严重恶化的特征是疼痛的频率、强度或持续时间显著增加。除了治疗病情恶化外，我们还必须重新考虑中期治疗。病情加重需要静脉注射药物治疗以迅速减轻疼痛。使用阿片类药物是完全不可取的。最有用的药物是苯妥英[phenytoin ](或磷苯妥英( fosphenytoin)，西班牙没有)和利多卡因（lidocaine）(IV类，两种药物推荐等级C)。

三叉神经痛伴发持续性疼痛的治疗

如前所述，一些患者可能在发作之间出现钝性背景痛，这可能是由于长期神经血管压迫继发的结构性神经损伤和中枢致敏现象的结合。这种持续的疼痛通常对治疗效果有负面影响，并可能预示较差的手术结果，特别是在长期病例中。对于这种持续性疼痛，可能合理的添加阿米替林，另一种三环抗抑郁药[amitriptyline, another  tricyclic antidepressant]，或度洛西汀（duloxetine）(所有这些药物，IV类，推荐等级C)。鉴于该患者群体中抑郁症的高患病率，这些药物可能作为辅助治疗有用。

治疗持续时间

相当比例的患者表现出完全缓解，通常是早期的；这就要求我们考虑在患者完全无痛的足够长时间内(估计约为6个月)停用药物(GECSEN推荐)。在任何情况下，停止治疗必须是渐进的。如果适当的药物治疗无效或耐受不良，或其有效性随时间下降，则建议手术治疗。约23%的TN患者对药物治疗无反应，认为适合手术治疗。在专科医院，高达35%的患者无应答。尚未确定手术干预的最佳时间，但避免过度延迟是合理的:理想情况下，应在对药物治疗缺乏反应或不耐受的第一年之后考虑手术。一般来说，如果已经尝试了具有不同作用机制的3种不同组的药物，无论是单独使用还是联合使用，以合适的剂量，每种药物的最长时间为3个月，以确定其无效，则我们不应期望通过药理学治疗获得显着的益处。表12给出了TN手术治疗的基本前提。

表12难治性三叉神经痛手术治疗的前提。

1. 三叉神经痛手术疗效的证据是基于观察性研究。尚未进行临床试验。

2.  手术的指征应该是临床的，除了微血管减压的情况，这是有影像学标准的。

3.手术是患者最重视的治疗选择。

4.  外科手术应该由优秀的团队进行，他们已经超越了学习曲线，并且具有可接受的发病率/死亡率。

5.  建议建立一个多学科颅面疼痛委员会，以评估个人手术的资格。

外科治疗

治疗难治性典型性TN应首选什么技术?不同手术方式的短期疗效非常相似(表13)。因此，特别是在检测到神经血管接触的患者中，微血管减压(MVD)是手术治疗的首选。图3显示了一种针对典型性和特发性TN的手术决策算法。

图3难治性经典或特发性三叉神经痛的手术决策算法。注意，年龄小于60岁且无神经血管冲突或I级冲突的患者可采用经皮手术或MVD治疗。支持MVD治疗无MRI神经血管冲突证据的患者的人认为，可能存在MRI无法检测到的小冲突或蛛网膜炎。

MRI:磁共振成像;Mullan技术:经皮球囊压缩;MVD:微血管减压;TC:热凝;TN:三叉神经痛

表13治疗三叉神经痛的手术技术。

经皮技术

热凝

球囊压迫术(Mullan技术)

神经节阻滞

微血管减压

其他:

立体定向手术

神经调节 

经皮治疗

所有这些程序都遵循类似的方法，并在手术显微镜下进行，镇静和因为有动脉高血压的风险，要监测生命体征，在这些过程中，通过卵圆孔插入一根针，以便放置用于热凝的电极，一个探针用于充气气球（Mullan 技术）,或用于注射物质的套管(神经节阻滞)。

•半月神经节热凝(Thermocoagulation of the Gasserian ganglion.)。插入卵圆孔的针携带一个电极，用于对半月神经节施加热射频(图4A)。在应用射频之前，患者被唤醒，因为需要他们的合作进行感官测试，使用电刺激引起感觉异常，以定位目标分支。患者在镇静状态下也可以进行电刺激，术中进行神经生理监测(反向神经刺激)以定位三叉神经的3支。由于感觉缺陷影响角膜的风险，一般不建议TN累及V1分支。

•经皮球囊压迫半月神经节(Percutaneous balloon compression of the Gasserian ganglion. )。这个过程，被称为Mullan技术，包括通过卵圆孔插入一根15g的针，带一个4号的 Fogarty 球囊;该程序是由X光透视下指引，病人在全身麻醉下，因为他们的合作是不需要的。放置后，球囊充气，体积为0.7 - 0.75 cc，压力为650 - 950 mm Hg;X射线检查显示Meckel穴呈倒梨状或沙漏状( inverted pear  or hourglass shape)(图4B)。压迫保持60-120秒，然后放气。球囊膨胀可引起心动过缓或高血压危象/急诊。

图4a)经卵圆孔插入的热射频(热凝)电极治疗难治性三叉神经痛V3支患者(Waters视图)。B)一名84岁女性三叉神经痛患者(Santa Creu i sao Pau医院)通过卵圆孔插入4号Fogarty球囊(如图所示膨胀)。

•经皮甘油神经根切断术（Percutaneous retrogasserian glycerol rhizotomy）。该操作程序包括在初步对比池造影研究后，通过通过卵圆孔插入的20G腰穿针(spinal needle)向半月神经节注射0.2 - 0.5 cc 的99.9%无水甘油;手术是在病人局部麻醉下进行的。这种方法的主要缺点是疼痛可能需要7-19天才能改善，早期失败率高，复发风险高。这项技术可能适用于TN影响V1分支和双侧TN归因于MS。

微血管减压术

Leal等人提出了典型性TN神经血管压迫的分类(图5):I级，简单接触；II级，神经扭曲或移位；III级，血管在神经上形成大沟[grade I, simple contact;grade II, nerve distortion or displacement; grade III, vessel causing a large groove on the nerve. ]。只有II级和III级被认为构成真正的压缩(图6)。MVD(微血管减压)术由Gardner提出并由Jannetta发展，首先在后颅窝开颅2 - 3cm，通过乳突后入路进入桥脑-小脑-角池。颅神经可以用手术显微镜识别，面神经可以用新生理刺激识别。一旦确定了神经血管冲突的位置，就用显微切片将血管结构从神经中分离出来。为了避免进一步接触并确保持续预防或抑制动脉搏动，放置显微外科特氟龙片（Teflon pieces）(图7)并用纤维蛋白固定。MVD手术的全球并发症发生率从10%到23%不等，尽管一些研究报告称，在有TN手术经验的中心，并发症极为罕见。表14总结了一些最常用的TN手术技术的安全性和有效性数据。

图5典型三叉神经痛的神经血管冲突分级。I级:简单接触;II级:扭曲变形;III级:神经上有沟。

图6术中显微镜图像显示小脑上动脉与神经根进入区之间III级新血管冲突(神经槽);在一个难治性三叉神经痛影响到V2分支的病人的微血管减压手术中拍摄的图像(Hospital de la Santa Creu i Sant Pau)。

图7在微创减压术中，三叉神经和小脑上动脉分支之间放置聚四氟乙烯片，该患者患有难治性三叉神经痛，影响到V2分支(Hospital de la Santa Creu i Sant Pau)。

表14最广泛使用的手术技术治疗难治性三叉神经痛的安全性和有效性.

其他手术技术

•立体定向手术。最近对65项研究的回顾，包括6461名接受不同立体定向放射外科治疗的患者，每种技术的疗效相似:伽玛刀治疗的疗效为53%，直线加速器占49%，射波刀占56%复发率为24% - 32%。根据两项研究，30%-45%的患者在10年的随访中没有药物治疗。最常见的副反应是三叉神经感觉减退(0%-68%)。其他继发性影响包括感觉迟钝、感觉异常、干眼症、传入神经传递阻滞疼痛和角膜炎（dysaesthesia, paraesthesias, dry eyes, deafferentation pain, and  keratitis）。

•然而，包括13项研究(1353例患者)的2项荟萃分析发现，与立体定向放射外科治疗相比，MVD在短期和长期疼痛控制方面更有效(96%对71%)，并发症和再干预率更低，成本更低。因此，应仅在有MVD禁忌证或多发性硬化症的患者中考虑立体定向放射外科。

•高强度聚焦超声(HIFU)。HIFU是一种非侵袭性治疗选择，已开始用于治疗不同疾病的疼痛。为了治疗TN，在MRI引导下，超声通过卵圆孔应用于半月神经节。虽然有希望，但有效的疗效数据来自孤立的病例报告

• 神经调控（Neuromodulation）

£运动皮层刺激（Motor cortex stimulation）。用MRI定位疼痛区域后，患者在麻醉状态下进行神经导航引导下的开颅手术，术中躯体感觉诱发电位定位手部区域。电极(一般为一个有4个电极的板)可放置在硬膜外或硬膜下，并通过皮下隧道连接到锁骨下发生器，导线放置(图8)。疗效数据基于小系列。在50例随访时间少于40个月的患者中，45%-75%的患者疼痛减轻了50%。报告的并发症包括感染、硬膜外血肿、癫痫发作和认知不良反应。

图8对药物治疗、半月神经节热凝、经皮球囊压缩和微血管减压难治性三叉神经痛患者的颅骨(矢状位)图和X线图像显示运动皮质刺激电极板和锁骨下发生器的位置(Hospital de la Santa Creu i Sant Pau)。

£丘脑刺激（Thalamic stimulation）。脑深部刺激很少用于TN，但在继发于多发性硬化症或带状疱疹感染的病例中进行，并用于治疗面部神经传递障碍疼痛。其他病例报告仅涉及无法治疗的TN。典型的目标是丘脑腹侧后内侧核(图9)，脑室周围/导尿管周围灰质，或两者兼而有之。在15例报告的病例中，疼痛减轻了37%-75%，随访时间短于30个月。

图9一个多发性硬化症继发难治性三叉神经痛患者的矢状位头部X线和轴向头部CT扫描显示刺激电极通过开颅至丘脑插入的轨迹(Santa Creu i Sant Pau医院)。

结论

TN临床诊断。因面部疼痛(阵发性或持续性)就诊的患者应彻底评估(记录病史和体格检查)。在ICHD-3中，归因于三叉神经病变或疾病的疼痛分为TN和疼痛性三叉神经病变。反过来，TN根据疼痛病因分为三种主要类型:典型性、特发性和继发性。

本综述最相关的结论是:

1在TN患者中(在无禁忌证的情况下)，MRI研究对于正确评估脑干和后颅窝并排除继发原因至关重要。为了确定是否存在神经血管压迫，推荐采用FIESTA、DRIVE和CISS方案。

2诊断为TN后，除非有禁忌证，应选择卡马西平进行药物治疗。其他钠通道阻滞剂，如奥卡西平，可能会更好地耐受。

3对于对一线药物无反应或不耐受的患者，应考虑采用其他神经调节剂或综合疗法进行二线治疗。对于伴有持续疼痛的患者，可使用阿米替林或度洛西汀等抗抑郁药物。局部浸润肉毒杆菌毒素可能是有效的替代无反应或在综合治疗。难治性病例应考虑手术治疗。具体的

4 手术应根据有无神经血管压迫、患者年龄和其他因素来选择。首选的技术是MVD，特别是在神经血管受压的患者。