垂体腺瘤是一种良性脑肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的10%-20%。近年来，立体定向放射外科(SRS)已成为管理功能性和无功能腺瘤的非常有效的治疗选择，。在已发表的报告中，它与肿瘤控制率通常在80%至90%之间。虽然永久性并发症并不常见，但潜在的副作用包括内分泌功能障碍、视野缺损和颅神经病变。对于单次分割SRS会造成不可接受风险的患者(例如，病变较大或靠近视觉器官)，行1-5次分割SRS是一种潜在的治疗选择;然而，可用的数据有限。我们对PubMed/MEDLINE、CINAHL、Embase和Cochrane图书馆进行了全面的文献检索，以确定关于SRS在功能性和无功能性垂体腺瘤中的应用的文章。
垂体腺瘤是相对常见的肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的10% ~ 20%，美国每年诊断出约12,000例垂体腺瘤。垂体腺瘤通常根据其内分泌状态和大小进行分类。产生过多垂体激素的腺瘤被称为“功能性垂体腺瘤”，约占所有病例的75%，并经常出现与相关激素有关的全身综合征。其余25%的垂体腺瘤被称为“无功能垂体腺瘤”，无功能垂体腺瘤与激素高分泌无关，最常因占位效应或神经影像学的偶然发现而出现。此外，垂体腺瘤大小为1厘米被称为“微腺瘤”，而那些大小为1厘米或更大的被称为“大腺瘤”。
除泌乳素腺瘤外，手术切除一直是功能性和无功能性垂体腺瘤的首选治疗方法;然而，术后肿瘤控制率为50% ~ 80%，因此需要使用辅助治疗放射治疗(RT)常用于这种情况。历史上，放疗采用常规分割方案，需要每日治疗，长达6周。虽然这种治疗方法与良好的肿瘤控制和内分泌缓解相关，但对患者而言，延长治疗方案可能很困难。立体定向放射外科(SRS)是一种高度精确的放射治疗技术，它以高度适形的方式提供大剂量电离辐射，从而显著保护邻近的健康组织。该技术已成为一种高效和安全的治疗选择，在适当选择的患者中管理功能性和无功能性垂体腺瘤。在这篇综述中，我们概述了SRS在功能性和无功能性垂体腺瘤管理中的作用。
方法
检索PubMed/MEDLINE、CINAHL、Embase和Cochrane Library中关于SRS治疗功能性和无功能性垂体腺瘤的文献。检索1950—2022年发表的英文文献。在搜索中使用的关键词如下:“垂体腺瘤”、“放射外科”、“立体定向”、“功能性垂体腺瘤”和“无功能性垂体腺瘤”。相关的文章将在接下来的章节和表格中进行总结。
立体定向放射外科
立体定向放射外科由Lars Leksell博士于1951年在瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所首次提出。它允许以高度适形的方式传递电离辐射的消融剂量，这允许治疗靶区外的剂量快速下降，从而对邻近的健康组织产生最小的剂量。
伽玛刀®(斯德哥尔摩Elekta AB，)是第一个能够提供SRS治疗的设备，并继续广泛使用到今天。虽然较老的型号需要使用立体定向头架进行刚性固定，但较新的型号，如伽玛刀ICON®型允许使用面罩安全实施SRS治疗。此外，直线加速器和射波刀®(Accuray, Sunnyvale)允许无框架SRS交付，并且越来越多地使用立体定向放射外科是许多脑转移瘤和各种颅内原发肿瘤的标准治疗方法，甚至在选择性的再程照射病例中也是有效和安全的。
历史上，SRS被定义为单次治疗。然而，大分割SRS已变得更加常见，特别是在较大病变和位于功能区(如脑干)的病变的治疗中。2007年，美国神经外科医师协会(American Association of Neurological Surgeons)对SRS的定义进行了修订，将SRS分为5次分割。然而，目前评估大分割SRS在垂体腺瘤治疗中的作用的数据有限。
在开具SRS处方时，一个主要的临床考虑是尽量减少视觉器官的剂量，通常不应超过最大点剂量12 Gy。因此，病变通常直径应小于3 cm，距离视交叉不应小于3- 4 mm。典型的放射外科剂量是基于腺瘤的功能状态。[图1]展示了一名接受SRS治疗的右侧无功能垂体腺瘤患者。对于无功能肿瘤，通常采用单次分割的14- 16 Gy的边缘剂量，而对于功能性肿瘤，则采用单次分割的16 - 25 Gy的边缘剂量。SRS治疗后除视力障碍外，其他可能的并发症包括新发内分泌障碍、放射性坏死和颅神经障碍。
图1:患右侧无功能垂体腺瘤的65岁男性的冠状位MRI图像，他接受了单次伽玛刀放射外科治疗，处方剂量按50%等剂量线，剂量为14 Gy，在SRS后肿瘤有明显的退缩。左:SRS治疗前的影像学检查;中:治疗后3年MRI随访;右:治疗后4年MRI随访。
虽然我们倾向于在大多数情况下将放疗作为辅助或挽救性治疗，但确定性放疗通常只用于无法手术的肿瘤和/或不适合手术的患者。此外，直接进行SRS治疗的频率较低，只用于临床诊断为腺瘤但组织学未明确定义的患者，以及不适合或拒绝手术切除的患者。
功能性垂体腺瘤
功能性腺瘤的特征在于其细胞来源(患病率递减):泌乳素腺瘤(prl)、生长激素腺瘤(GH)和促肾上腺皮质激素腺瘤(ACTH)、功能性促性腺激素(黄体生成素[LH]/促卵泡生成素[FSH])和促甲状腺激素(促甲状腺激素[TSH])腺瘤不常见，常以无功能性肿块的形式出现。[表1]介绍了利用SRS管理功能性腺瘤的研究。
表1:关于功能性垂体腺瘤SRS的研究报告
库欣病
库欣病的发生是由于有功能的垂体腺瘤不受控制地分泌ACTH，而地塞米松不能抑制这种分泌。手术切除是主要的治疗方法，缓解率可达50%- 90%;因此，挽救性放疗通常适用。2013年，Sheehan等发表了一项回顾性研究，研究对象为96例在弗吉尼亚大学接受SRS治疗的库欣病患者。中位随访48个月时，98%的患者达到了肿瘤控制。在70%的患者和36%的患者中观察到内分泌缓解和新发垂体功能减退。患者对治疗的耐受性良好，5.2%的患者出现颅神经II、III或IV (视N、动眼N、滑车N)的颅神经缺损。治疗后没有患者出现完全失明。研究者还观察到，在接受SRS时未服用酮康唑的患者中，至内分泌缓解的时间显著较短(12.6个月vs. 21.8个月;P <0.012)。在功能性垂体腺瘤的治疗中，在SRS前停用抗分泌药物仍然是一个关键的争议。
多项其他研究表明，SRS治疗库欣病具有较高的安全性和有效性;然而，这些研究是回顾性的，疾病缓解的定义往往不同。尽管有这些局限性，但有足够的回顾性证据表明，SRS可以安全实施，且疾病缓解率高，在手术切除无法充分控制疾病的情况下，应考虑实施SRS治疗。
Nelson综合证
对于手术切除和其他辅助治疗后的难治性库欣病患者，双侧肾上腺切除术是一种治疗选择。当接受双侧肾上腺切除术的患者发展为分泌ACTH的垂体腺瘤时，就会发生Nelson综合征。2017年，Graffeo等发表了一项回顾性研究，研究对象为1956年至2015年接受双侧肾上腺切除术的302例库欣病患者。在接受必要的影像学随访的患者中，53%发生了Nelson综合征。研究者观察到，诊断库欣病时较年轻(33岁vs. 44岁;P = 0.007)、双侧肾上腺切除术时的年龄较小(35岁对49岁;P = 0.007)、诊断库欣病时肿瘤较大(6 mm对1 mm;P = 0.03)均与Nelson综合征发病风险增加相关。医师常建议在双侧肾上腺切除术前进行垂体放疗，以降低Nelson综合征的风险;然而，这种方法的成功率不一。
肢端肥大症
肢端肥大症是由于生长激素分泌增加而发生的，是诊断最多的功能性垂体腺瘤。这些患者通常表现为生长激素和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)水平升高，缺乏葡萄糖对生长激素的抑制。2001年，Ikeda等发表了一项回顾性研究，研究对象为90例因肢端肥大症接受经蝶手术的患者，当生长激素持续分泌或影像学证据显示海绵窦内存在肿瘤时，随后进行伽玛刀辅助SRS。在接受SRS的中位随访时间为48个月的17例患者中，82%达到了生化缓解。未侵袭海绵窦的患者治愈率为100%。多项研究表明，海绵窦侵袭是治疗反应性的不良预后因素。
2000年，Zhang等发表了一项研究，研究对象为79例分泌GH的垂体腺瘤患者，他们接受了伽玛刀SRS，平均边缘剂量为31.3 Gy。如表1所示，他们观察到非常良好的结局，在SRS后约24个月时，内分泌缓解率为95%。所有患者均未出现新发垂体功能减退，治疗的耐受性一般良好。
2007年，Pollock等发表了一项回顾性研究，研究对象为在梅奥诊所接受SRS治疗的46例分泌GH的垂体腺瘤患者。虽然他们在中位随访63个月时观察到100%的放射学控制率，但内分泌缓解率低于Zhang等人观察到的情况，SRS后2年和5年的缓解率分别为11%和60%。此外，在33%的患者中观察到新发垂体功能减退。如表1所示，其他治疗的耐受性良好。1例患者出现颈动脉狭窄，另1例因肿块增大行开颅手术，确定为放射性坏死;值得注意的是，这些患者之前均接受了常规放疗，剂量为45 Gy。
2019年，Ding等在10个国际机构发表了一项多中心队列研究，该研究纳入了371例接受SRS治疗的肢端肥大症患者。本研究的目的是评估持久内分泌缓解率并确定相关因素。在10年时的初始和持久缓解中，观察到的内分泌缓解率分别为69%和59%。此外，SRS前停用降低IGF -1的药物是持久缓解的预测因素(P = 0.01)。这些研究之间观察到的差异可能是由于选择偏倚和回顾性研究的一般局限性。此外，肢端肥大症内分泌结局的定义经常是不同的，并且没有遵循最近的共识建议。
泌乳素瘤
泌乳素瘤是分泌过量催乳素的功能性垂体腺瘤。女性通常表现为溢乳、闭经、不孕和阴道干燥。男性通常表现为不育、勃起功能障碍和性欲低下。泌乳素瘤的前期治疗包括使用多巴胺受体激动剂(如卡麦角林)，因为它们耐受性良好，通常反应率可达90%因此，SRS通常用于药物治疗无效的病例。2000年，Pan等发表了一项回顾性病例系列研究，包括164例接受SRS治疗的泌乳素瘤患者。肿瘤控制率极好，只有2例患者需要再次切除。此外，2年时71%患者的催乳素水平改善。其余29%的大多数患者服用溴隐亭后症状有所改善。其他研究表明肿瘤控制率高，内分泌缓解率约为50%。从SRS到内分泌正常化的潜伏期为2 - 5年;因此，在此期间应使用多巴胺激动剂。
无功能垂体腺瘤
大多数无功能垂体腺瘤为促性腺激素腺瘤(70% ~ 90%);其他细胞类型也有可能，但发生的频率要低得多。由于这些病变不会引起激素高分泌，因此往往表现为压迫症状，如颅神经病变、激素缺乏、头痛和脑积水。立体定向放射外科常用于此类患者的挽救治疗。[表2]介绍了利用SRS治疗无功能垂体腺瘤的研究。
表2:无功能垂体腺瘤的SRS研究报告
2000年，Sheehan等发表了一项多中心回顾性研究，研究对象为接受伽玛刀SRS治疗的512例无功能性垂体腺瘤患者。中位随访36个月时，5年和10年的肿瘤控制率分别为95%和85%。21%的患者出现新的或恶化的垂体功能减退。治疗耐受性良好，9.3%出现新的颅神经损伤。较小的腺瘤体积(优势比[OR]: 1.08;P = 0.006)与肿瘤控制改善相关。
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCA)是ACTH染色阳性的无功能腺瘤的一种变体;但与库欣病的临床表现无关。报告的SCA发病率各不相同，范围约为9% - 33%。多项研究表明，SCA表现出与功能性ACTH分泌腺瘤一样的进袭性行为。然而，其他关于SCA的报道并没有观察到更进袭性的疾病过程。2017年，Cohen-Inbar等发表了一项关于357例无功能垂体腺瘤患者的多中心研究。中位边缘剂量14.5 Gy，中位随访时间36.5个月。如表2所示，治疗耐受性良好，10%的SCA患者在SRS后出现新的视野缺损，肿瘤控制率为94.1%。在多变量分析中，SCA染色(风险比[HR]: 2.656;P = 0.009)和边缘剂量(HR: 0.854;P = 0.0037)是疾病进展的显著预测因素。
2019年，国际立体定向放射外科学会发布了无功能垂体腺瘤患者的荟萃分析和治疗指南荟萃分析包括35项研究，报告了2,671例患者的结局。大多数研究采用单次SRS。SRS后5年和10年的局部控制率分别为94%和83%。然而，仅4项研究被纳入10年肿瘤控制的荟萃分析。SRS治疗后最常见的并发症是垂体功能减退，发生率为21%。其他并发症(如视觉功能障碍和其他颅神经缺损)发生率低，范围为0% - 7%。荟萃分析还报告了大分割SRS的结局，其中5年肿瘤控制率为5%，新发垂体功能减退的发生率为3%。大分割SRS组在10年时未报告结局。此外，分别只有8项和2项研究可纳入5年肿瘤控制和新发垂体功能减退的荟萃分析。此外，约5%的研究在最终研究中使用了SRS。作者提出以下建议:(1)对于拒绝手术切除或内科不能手术的患者，SRS可作为首选治疗;(2)只要能满足周围健康结构的剂量限制，单次SRS优于大分割SRS;(3)根治性和挽救性SRS单次分割剂量为14 - 16 Gy;(4)病灶较大(2-3 cm)或靠近视器者可考虑大分割SRS (21 Gy分3次、20 Gy分4次、或25 Gy分5次);然而，由于缺乏10年数据，因此必须向患者提供适当的咨询。
结论
垂体腺瘤是中枢神经系统相对常见的良性肿瘤。立体定向放射外科在辅助治疗和复发治疗中是一种很好的治疗选择，其肿瘤控制率为80% - 90%，不良反应可接受。此外，对于无法或选择不进行手术切除的患者，SRS是一种耐受性良好的确定性治疗方法。对于不适合单次分割治疗的垂体腺瘤患者，可以考虑大分割SRS;然而，这一情况的数据有限，我们需要更长时间的随访来评估单次SRS治疗的相对获益。
