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肝癌靶向药物从之前的“无药可用”到如今的“百花齐放”，一次又一次点燃了晚期肝癌患者的治疗希望，肝癌治疗转为慢性病管理也不再“可望而不可及”。
今天觅健科普君就带大家一起说一说，治疗肝癌的靶向药物都有哪些。
01
一线治疗药物
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，联合阿替利珠单抗有相互协同抗肿瘤的作用[1]。
贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗
贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗获批适应症：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。
目前贝伐珠单抗已进入医保，阿替利珠单抗尚未纳入国家医保目录。治疗常见不良反应有贫血、中性粒细胞减少症、脱发、血小板减少症、便秘。
图片来源：摄图网
贝伐珠单抗类似物(达攸同®)联合信迪利单抗
IBI305（达攸同®）是一种贝伐珠单抗生物类似药，ORIENT-32研究证实IBI305联合信迪利单抗一线治疗不可切除乙型肝炎病毒（HBV）相关HCC患者较索拉非尼显著改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且安全性可接受[1]。
基于该研究，我国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年6月25日批准IBI305联合信迪利单抗用于晚期HCC一线治疗。获批适应症为用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。
目前信迪利单抗和贝伐珠单抗注射液（达攸同®）均属于医保乙类药物。
索拉非尼
甲苯磺酸索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂[1]，是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物，也是我国首个获批的肝癌靶向治疗药物。
多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益[2]。而近期的一项研究表明，尽管所有晚期HCC患者接受索拉非尼治疗均能获益，且丙肝患者和无肝外转移患者获益更佳[1]。
2008年8月我国正式批准索拉非尼用于晚期HCC一线治疗，目前已获得《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》等权威指南推荐，并成为医保乙类药物。
索拉非尼的适应症为用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。用药期间最常见的不良反应为手足皮肤反应、腹泻、乏力、脱发、感染、皮疹[3]。
仑伐替尼
甲磺酸仑伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也是首个根据患者千克体重调整药物使用剂量的靶向药物，参照说明书推荐：体重≥60 kg患者12mg/天，体重<60 kg患者8mg/天[1]。
REFLECT研究（Ⅲ期临床研究）证实仑伐替尼的疗效非劣于索拉非尼且有效率获得突破性进展，疾病进展风险下降34％；研究分析还发现，仑伐替尼在中国人群中的疗效较全球人群更佳。
仑伐替尼于2018年9月在我国获批，CSCO《原发性肝癌诊疗指南2022》推荐仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗。目前，仑伐替尼已成为医保乙类药物，用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。
图片来源：觅健
多纳非尼
多纳非尼是一种新型氘代小分子TKI，ZGDH3研究证实多纳非尼组患者的中位总生存期（mOS）优效于索拉非尼组，能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降17%；且确认的客观缓解率（ORR）有优于索拉非尼组的趋势。
基于该研究，多纳非尼于2021年6月8日在我国获批晚期肝癌的一线治疗，用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者[1-2]。
多纳非尼已成为医保乙类药物，最常发生的不良反应为手足皮肤反应、谷草转氨酶升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等。
02
二线治疗药物
瑞戈非尼
瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，获批基于Ⅲ期临床研究（RESORCE研究）结果，该研究结果提示同安慰剂组相比，瑞戈非尼组患者的mOS和中位无进展生存期（mPFS）均显著延长；且瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低37% ，疾病进展风险下降54％[1,3]。
2017年4月、12月，瑞戈非尼分别被美国食品药品监督管理局（FDA）和我国NMPA批准用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC二线治疗。
瑞戈非尼目前属于医保乙类药物，除了被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者之外，还可以用于转移性结直肠癌三线治疗以及胃肠道间质瘤三线治疗。
值得注意的是，瑞戈非尼的常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此不适合用于那些对索拉非尼不能耐受的患者[3]。
图片来源：摄图网
阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼是一种小分子多激酶抑制剂，是我国自主研发的小分子靶向新药。
AHELP 研究（阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌的Ⅲ期临床研究）结果表明，与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌患者的中位生存时间，死亡风险降低21.5％ ，疾病进展风险下降52.9％[1-2]。
基于该研究数据，我国NMPA于2020年12月正式批准阿帕替尼用于晚期HCC的二线治疗，单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌患者，目前属于医保乙类药物。常见不良反应是高血压、蛋白尿、白细胞减少症以及血小板减少症等。
雷莫西尤单抗
雷莫西尤单抗是一种VEGFR2单克隆抗体。全球多中心的Ⅲ期 REACH-2 研究结果显示，在生存期方面，雷莫西尤单抗能延长患者生存期，中位OS达到8.5个月，高于安慰剂组7.3个月；中位PFS为2.8个月，明显优于安慰剂组的1.6个月[2]。
该研究证实了雷莫西尤单抗单药治疗一线索拉非尼进展的肝细胞癌患者，总生存期和无疾病进展生存期可显著延长；针对于AFP≥400ng/ml的晚期肝癌患者的二线治疗也有显著成效。在104例中国患者的研究数据中，雷莫西尤单抗仍表现出不错的疗效和安全性。
2019年5月10日，雷莫西尤单抗被美国FDA批准用于治疗经索拉非尼治疗失败且AFP水平高于400 mg/ml的HCC患者。
2022年10月，我国正式批准雷莫西尤单抗用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的原发性肝癌患者的治疗。CSCO《原发性肝癌诊疗指南2022》推荐雷莫西尤单抗用于晚期肝癌二线治疗。
卡博替尼
苹果酸卡博替尼是一种小分子TKI，属于新型多靶点广谱抗癌药物。CELESTIAL研究结果显示，在既往经治的晚期HCC中，卡博替尼组较安慰剂组显著延长mOS和mPFS[1]。
卡博替尼于2019年1月获美国FDA批准用于HCC的二线治疗，但目前尚未在我国获批肝癌相关适应症。CSCO《原发性肝癌诊疗指南2022》推荐卡博替尼用于晚期肝癌二线治疗。
附小贴士--肿瘤一线、二线治疗的含义：
肿瘤治疗线数一般可以理解为治疗方案的选择和应用顺序。
一线治疗：即诊断以后的首轮治疗，治疗方案有效果好、副作用小的特点，一线治疗的目的是在可能的情况下治愈癌症。
二线治疗：一线治疗后患者出现疾病进展、或对一线治疗方案耐药或不耐受，需要更换其他治疗方案（进行序贯治疗[1,5]）；
三线治疗：二线治疗失败后换用的其它治疗方案。通常到三线治疗时，可选择的药物和有效的治疗方案会相对更少。
图片来源：摄图网
03
其他靶向治疗药物
安罗替尼
安罗替尼是一种新型小分子多靶点TKI。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了安罗替尼联合派安普利单抗（抗PD-1单抗）一线治疗晚期HCC的Ⅰb/Ⅱ期研究数据。其结果表明联合治疗组的ORR为24%，疾病控制率（DCR）为84%，中位进展时间（mTTP）为8.8个月，6个月生存率为91.6%[1]。
安罗替尼于2018年5月8日获我国国家药品监督管理局批准上市[4]，已获批适应症包括小细胞肺癌、肉瘤、肾细胞癌、甲状腺癌，目前国内尚未获批肝癌相关适应症。
总结
肝癌的分子靶向药物治疗在近年来发展迅速，新的药物和治疗方式不断涌现。相信未来会涌现出更多疗效与安全性更优的靶向治疗药物供肝癌患者选择！
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肝癌
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