《Pituitary》 杂志2018年4月[21(2):162-167]刊载美国Northwestern University Feinberg School of Medicine的Huang W ,和 Molitch ME .撰写的综述《无功能性垂体腺瘤的处理：观察。Management of nonfunctioning pituitary adenomas (NFAs): observation》（ doi: 0.1007/s11102-017-0856-0.）
临床上垂体无功能性腺瘤(NFAs)的范围包括因为肿瘤体积大引起显著的下丘脑/垂体功能障碍和视野损害，到那些完全无症状的。在没有出现超量分泌、垂体功能低下或视野缺损的情况下，无功能性垂体腺瘤(NFAs)患者可采用MRI定期监测肿瘤肿大。在某些情况下，在观察期间还需要进行内分泌测试以发现新的垂体功能障碍。在未经治疗的情况下约10%的无功能性垂体腺瘤(NFAs)微腺瘤和23%的无功能性垂体腺瘤(NFAs)大腺瘤会大。垂体偶发瘤的生长、视野缺损的进展或垂体功能低下的发展是术后随访的潜在指征。
介绍
根据定义，垂体无功能性腺瘤(NFA)不与任何肿瘤分泌超量激素的临床症状相关，虽然实际分泌的激素可能在生物学上不活跃或分泌量不足以引起临床症状。大的无功能性腺瘤通常表现为有明显的肿块占位效应的症状，如头痛或与相邻结构的受压有关的症状，包括垂体功能减退、视野缺损或颅神经麻痹。相反，其他无功能性腺瘤可能完全无症状，因尸检或因其他原因而进行磁共振成像(MRI)或计算机断层(CT)扫描偶然发现的，称为“垂体偶发瘤”[2]。应值得注意的是，一些其他的病变也可能在鞍区被发现，可类似垂体腺瘤，甚至最初被诊断为垂体偶发瘤，包括颅咽管瘤、Rathke裂囊肿，脑膜瘤，神经胶质瘤，未分化胚细胞瘤(dysgerminomas)，囊肿，错构瘤，转移瘤，局部梗死病灶，淋巴细胞浸润或大但正常的垂体。在最近的研究系列中，垂体腺瘤仅占最初诊断为垂体偶发瘤的71%。
垂体腺瘤需要仔细进行垂体功能亢进和垂体功能减退的内分泌评估。确诊无功能性腺瘤后，针对患者的具体临床特点，如肿瘤大小、肿块占位效应、垂体功能减退等就可以进行针对性的治疗；但这种治疗方法可能会根据年龄和并存病而改变。无功能性腺瘤的治疗方案中包括不进行干预的仔细观察，手术联合或不联合术后放疗，单独放射治疗和药物治疗。本文主要介绍处理无功能性腺瘤时的仔细监视选项。在其他文章中还讨论了无功能腺瘤的另外的治疗选择。
偶发无功能性腺瘤的自然病史及随访
对无功能性腺瘤进行监视的主要理由是确定肿瘤是否会随时间而增长。因此,了解无功能性腺瘤的自然史非常重要，从而做出观察而不是干预的决，。
无功能性腺瘤的观察研究有助于洞察无功能性腺瘤的自然病程。在14项研究共648例报道的垂体无功能性腺瘤患者未接受任何药物/手术/放疗干预，419例(65%)患有大腺瘤和229例(35%)患有微腺瘤(表1)。重要的是，并不是所有的肿瘤都是真正的偶发性肿瘤。许多患者有大腺瘤。有些人有受压症状，包括垂体功能减退和/或视野缺损但因各种原因手术被推迟。在Karavitaki等报道的研究系列中，只有24例大腺瘤中的一半是偶然发现的，11例有不同程度的垂体功能减退。在这个研究系列中，5例患者有严重的视野缺损，但(3例患者)因为主要的合并症未接受手术或因（2例）患者不愿接受手术。类似情况，在28例患者的研究系列中，Dekkers等报道大腺瘤仅有6例(21%)是真正的偶发性肿瘤，44%有垂体功能减退，46%的患者存在视野缺损。最近,在Iglesias等报道的研究系列中，189例患者中只有57例(30%)的 无功能性腺瘤为偶发瘤。即使是在接受保守治疗的50例无功能性腺瘤中，只有26例是偶发性肿瘤。
在14项研究系列的648例患者中，119例(18.4%)患者出现肿瘤增大，68例(10.5%)肿瘤缩小，经过多年的观察461例(71.1%)在肿瘤大小无明显变化。然而,肿瘤大小变化的频率与肿瘤的大小初始值有关。具体来说，229名患者有微腺瘤，23例(10%)出现肿瘤生长，17 例(7%)肿瘤体积减小，而189例(83%)在1-8年的随访MRI观察中大小仍然保持不变。相比之下，419例大腺瘤患者中，有96例(23%)被证实有肿瘤增大，51例(12%)显示肿瘤体积缩小，272例(65%)随访期内体积保持稳定。大腺瘤增大比例较大并不让人惊讶，因为它们最初体积较大已经表明生长的倾向在增加。在他们发表于2011年前的回顾11项研究系列的数据中，Fernández-Balsells等表达100例垂体大腺瘤患者每年肿瘤扩大的发生率为12.53例，100例垂体微腺瘤患者每年肿瘤扩大的发生率为3.32例。相比囊性肿瘤，实体瘤也有较大的生长趋势。此外,Dekkers等提出，随访时间比他们的系列报道的更长后，高达50%患有大腺瘤的患者会有肿瘤大小的增加虽然罕见，。随访期间，8例(1.2%)发生垂体卒中。8例垂体卒中病例中的7例被发现属于95例有肿瘤体积增大的大腺瘤，1例属于23例显示有肿瘤肿大的微腺瘤。
人们曾试图研究那些确实体积增大的肿瘤的增长率。有趣的是,只有四个研究系列中明确定义了“肿瘤体积增大”。其中三个定义的增大是指>增加1 mm ，
而有一项研究则认为增大是指肿瘤生长在不断增加，肿瘤体积≥20%。Dekkers等估计年生长率每年0.6 mm或每年236 mm3。14例出现肿瘤生长的患者，2例显示2年生长的证据，3例显示3年以上的生长的证据，还有分别在4、 5、 6、 7、 12 、15、 17、 20、和 22年有1例出现肿瘤生长。相比之下，Karavitaki等发现，他们的12例患者中有8例的大腺瘤生长了5年，虽然患者在6年和8年时也有肿瘤生长的证据。Honegger等发现肿瘤体积加倍的时间范围从0.8年到27.2年，强调的是肿瘤体积变化增加的差异性极大。此外,肿瘤初始的肿瘤大小和肿瘤体积倍增率无关。在Sanno的研究中，随访1.5-10年，74例微腺瘤中有7例增加1-2毫米。74例微腺瘤中3例随访6-8年才进展为大腺瘤。在最近Lenders等的研究系列中，随访2年评估大腺瘤增长率> 10mm3 /月，高度预测肿瘤体积增加≥20%或为手术指征。因为在其中的一些序列中，非常延迟的肿瘤生长的外观表现，对大腺瘤患者，MRI监测扫描应该执行至少22年，尽管如果没有肿瘤生长的证据，扫描频率可以在头几年扫描后降低。如后面所述，垂体功能减退可能只会随着肿瘤体积增大而发展，因此垂体功能低下的发展速度会与上面已经讨论过的肿瘤的生长速度相似，但是没有具体的数据支持这一假设。
无功能性腺瘤的观察
应该记住，尚没有前瞻性的随机对照的研究来解决对无功能性腺瘤的观察。建议主要来源于专家的意见和作者个人的经验(图1)。
随访中肿瘤体积的评估
对于微腺瘤患者，只有10%的患者会出现肿瘤明显增大。即使对于那些确实生长的，生长速率缓慢，向大腺瘤进展可能发生在至少6年后。因此,通常在最初诊断时不建议手术切除。建议每年磁共振成像随访这些微腺瘤3年以上检测肿瘤增大。后续成像复查的频率可以降低。作者的观点与最近内分泌学会关于垂体偶发瘤的指南（Endocrine Society Guideline on Pituitary ncidentalomas）大体上是一致的。在最近由法国内分泌学会发表的指南中，不推荐对初次诊断小于5毫米的肿瘤进行进一步的影像学监测，而对于肿瘤≥5毫米,影像随访与内分泌学会指南相同。当显示肿瘤明显增大时，或肿瘤与视交叉毗邻，才建议做手术。然而，如上所述，微腺瘤的生长速度一般很慢，所以任何手术的决定和时机都取决于生长速率和生长规模以及任何临床后果，如视野缺损或垂体功能减退的发展。因为生长如此缓慢，即使有少量的生长，然后每年影像应该仍可足以探测到进一步的生长。
无功能性大腺瘤有时会是无症状的，即与垂体功能减退，或因鞍区和/或鞍上区域邻近的结构受压引起视力障碍或其他症状，无关。作者认为，大于2厘米的肿瘤应该考虑手术，仅仅因为他们已经显现出生长的倾向。事实上，最近的一项研究表明，即使在最初无症状的大腺瘤中，手术得到更高的总体切除率和更低的视力障碍和内分泌功能障碍的发生率。同样的,如果发现肿瘤与视交叉相邻或压迫视交叉，即使测试显示视野正常，应考虑给予手术。如果不能手术，以每6-12个月为时间间隔进行视野测试。如果肿瘤在1到2厘米之间，且不与视交叉毗邻，可决定对肿瘤进行观察，头6个月进行MRI扫描，以后的3年内每年复查磁共振，后续频率可降低。如上所述，在23%的大腺瘤患者中可预期明显的肿瘤生长，在随访期间肿瘤明显生长，就有必要和病人讨论外科手术治疗。对于微腺瘤，受生长速度和范围以及任何临床后果的影响，如视交叉受压或垂体激素缺乏症的发展，以及病人的合并症和手术风险，决定继续手术治疗。
随访中垂体功能低下的评估
在随访期间，根据Fernandez -Balsell等的荟萃分析新的垂体机能减退总体发生率为每100例患者每年2.4例。初步实验室评估，大多数微腺瘤的垂体功能正常，如果在随访期间没有肿瘤肿大，无需重复实验室检查。然而，如果微腺瘤的体积有增加，推荐对垂体功能进行评价。相比之下，大腺瘤比微腺瘤更容易引起垂体内分泌紊乱，发生率是微腺瘤的三倍，但在没有肿瘤生长的情况下发生新的内分泌障碍的相关性仍未得到确定。Lenders等报告了新的内分泌功能障碍仅见于增大的大腺瘤，每100名患者每的年发生率为2.8例。因此，随访中如果肿瘤大小没有改变是否需要额外的检测存在争议，作者认为只有在有肿瘤生长的证据时才重新检测。
无功能性腺瘤患者出现垂体功能低下，经蝶窦手术后恢复功能的可能性差别很大，甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和性腺功能减退的正常化的发生率分别为13-67%、10-73%, 和11-34%。有趣的是,术前PRL水平正常或轻度升高提示脑垂体储备充足，预测功能改善的发生率较高。相反,手术可以造成0.3-50%（发生率变化较大的）术前功能正常的患者出现新的的激素缺乏症，视所研究的垂体激素以及手术入路而定。例如，在Nomikos等的研究中，721例无功能性垂体腺瘤患者，术前垂体功能正常的患者经蝶窦手术后发展出现新的性腺功能减退、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和永久性尿崩症的发生率分别为2.1、1.5、0.8和0.3%，比经蝶手术后每种激素的比率更高，分别为50，7.3，29.6和3%。在最近的研究系列中国212例无功能性偶发性肿瘤患者，术后2-6个月，患者新发性腺功能减退、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和尿崩症的比率分别为5.4、6.3、6.3和4.2%。因此，由于手术治疗垂体功能减退的逆转并非100%确定，因为垂体功能减退本身可以通过激素替代治疗，发现垂体功能减退只能考虑作为手术的相对适应证。
很少有的是，无功能腺瘤(NFA)，最初是静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，可进展为临床库欣病。因此，如果无功能腺瘤(NFA)患者在随访过程中出现症状，临床怀疑库欣病，肢端肥大症或高泌乳素血症，需要对患者进行内分泌评估寻找对应的分泌超量的激素，尽管这只见于库欣病的报道。
随访期间视野评估
随访期间视野缺损加重的比率为每100名患者每年0.65%。发生率似乎取决于肿瘤体积增加的程度。随访期间，与肿瘤增长缓慢的视野恶化的发生率(每100名患者每年0.2-0.5%)相比，生长> 3.5 mm的肿瘤显示视野恶化的发生率较高(每100例患者每年64.3%)。如果在随访过程中发现视野缺损，应向患者提供手术的选择。
总结
在内分泌实践常会遇到无功能性垂体腺瘤。对于微腺瘤和无症状的/相对较小的大腺瘤(1-2厘米)，如果与垂体功能减退或视野异常无关，可以做出仔细观察的决定。可以预期10%的无功能性偶发微腺瘤和23%的无功能性偶发大腺瘤会出现生长。如果在随访中出现肿瘤生长或视野缺损加重或垂体功能障碍，则有指证手术。监测MRI成像的频率视肿瘤的初始大小和持续生长的模式的情况而定。
