《Neuro-Oncology》杂志 2023年12月4日在线发表美国、法国、土耳其、埃及、捷克、多米尼加、加拿大、印度Chloe Dumot , Georgios Mantziaris , Sam Dayawansa ,等37位专家联合撰写的《立体定向放射外科治疗无功能垂体肿瘤:新发垂体激素缺乏症的多中心研究。Stereotactic radiosurgery for non-functioning pituitary tumor: a multicenter study of new pituitary hormone deficiency》（doi: 10.1093/neuonc/noad215.）。
要点：
NFPA患者5年和10年的肿瘤控制率分别为95.5%和88.8%。5年和10年发生新垂体功能减退的概率分别为9.9%和15.3%。剂量>14Gy，局部控制效果较好。垂体柄最大剂量<10Gy可降低新垂体功能减退的风险。
研究的重要性
复发或残留的无功能垂体神经内分泌肿瘤是一个难以处理的实体。立体定向放射外科手术似乎是新的开颅手术一个合理的替代。然而，需要长期结果评估和技术改进来提高医疗质量。据我们所知，这项研究是评估无功能垂体神经内分泌肿瘤放疗后预后的最大的多中心队列研究(869例患者)。
我们的研究结果表明，在10年肿瘤控制的良好概率与合理的风险新的垂体激素缺乏症。这是第一次单独描述新的皮质醇、促甲状腺素、促性腺激素和生长激素缺乏，为患者提供具体的建议。对肿瘤控制的危险因素及新激素缺乏进行了研究。对肿瘤的治疗剂量大于14Gy，对垂体柄的照射剂量小于10gy，结果有所改善。
背景:
立体定向放射外科(SRS)用于治疗复发或残留的无功能垂体神经内分泌肿瘤(NFPA)。本研究的目的是评估新的垂体激素缺乏症的影像学和发展。
垂体神经内分泌肿瘤，也称为垂体腺瘤，每年的发病率为每10万人3.9至7.4例，无功能垂体腺瘤(NFPA)占其中的15%至30% 。立体定向放射外科(SRS)用于治疗残留和复发肿瘤，或作为精心挑选的患者的主要治疗方法。垂体功能减退是SRS最常见的并发症，其发生率在23% - 50%之间，随着时间的推移其发生率分别为7.8%、16.2%、22.4%、27.5%和31.3%，分别为1、3、5、7和10年。个体垂体轴缺乏的概率率要么没有报道，要么由于研究中纳入的患者数量少，其预测率受到限制。据我们所知，这是放射外科治疗治疗NFPA的最大系列病例。本研究的目的是评估NFPA放射外科治疗后新发垂体激素缺乏的肿瘤控制和并发症。
方法:
采用单次SRS治疗NFPA的患者纳入了这项回顾性、多中心研究。采用Cox分析和Kaplan-Meier曲线评价肿瘤控制和新发垂体功能障碍。
12个中心参与了这项回顾性研究，并提供了1992年至2022年间接受SRS治疗的869例残留NFPA患者的临床和放射影像学数据。各参与中心负责数据收集和IRB审批。由于这是一项回顾性研究，因此不需要患者同意。已去标识的数据库被共享并检查是否存在不一致性。如果发现缺失或不一致的值，每个中心都被要求重新评估和纠正他们的数据库。本研究遵循STROBE(加强流行病学观察性研究报告)标准。
研究纳入标准
按每个医疗机构放射外科数据库查询垂体腺瘤治疗的患者。符合以下所有标准的患者被纳入研究:1)有垂体腺瘤的组织学证实，2)没有分泌性肿瘤的证据，3)一次性治疗，4)以前没有对鞍区进行过照射，5)至少有一次临床和放射影像学随访检查。
放射外科技术
放射外科技术如前所述，利用每个中心可用的技术进行放射外科手术。所有中心使用伽玛刀(Elekta AB)进行SRS治疗。在伴或不伴静脉清醒镇静的局部麻醉下安装立体定向框架，并获得高分辨率立体定向磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描。当地的多学科团队批准了治疗方案。
临床和放射影像学随访
根据当地政策进行放射影像学和临床随访。肿瘤大小记录在每个治疗中心的连续神经影像学上。肿瘤进展定义为体积相比基线增大≥20%，肿瘤退缩定义为体积减小≥20%病变体积改变<20%被认为是稳定。在每个参与中心进行肿瘤体积分析并进行回顾。
各中心分别在SRS治疗前和治疗后进行临床内分泌评估，以确认肿瘤的非分泌性，并评估垂体功能。内分泌评估包括对促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清皮质醇、促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(T4)、卵泡刺激素(FSH)和睾酮或雌二醇，胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)，生长激素(GH)，泌乳素的测定。临床评价包括肾上腺功能不全、甲状腺功能减退、尿崩症(DI)和性腺功能减退。
新发垂体功能减退被定义为至少一个垂体轴功能障碍，记录为激素水平低于正常限度，内分泌学家要求更换激素。同时记录新的视野或颅神经障碍的发生情况。
结果:
869例患者(男性476例[54.8%]，SRS治疗时中位年龄52.5岁[四分位数间距(IQR):18.9])接受中位边缘剂量14Gy (IQR:4)治疗，中位肿瘤体积为3.4 cc (IQR: 4.3)。中位放射影像学随访3.7年(IQR: 4.8)， 451例(51.9%)患者肿瘤体积缩小，364例(41.9%)患者肿瘤稳定，54例(6.2%)患者肿瘤进展。5年和10年肿瘤控制的概率分别为95.5%(95%可信区间[CI]: 93.8 - 97.3)和88.8% (95%CI: 85.2 -92.5)。14 Gy的边缘剂量与肿瘤控制相关(危险比HR:0.33 [95%CI:0.18-0.60]， p<0.001)。5年和10年发生新垂体功能减退的概率分别为9.9% (95% CI: 7.3-12.5)和15.3% (95% CI:11-19.4)。垂体柄最大点剂量(>10 Gy)与新的垂体激素缺乏症相关(HR:3.47, 95% CI:1.95-6.19)。10年期间，新发皮质醇、甲状腺、促性腺激素和生长激素缺乏症的累积概率分别为8% (95% CI:3.9-11.9)、8.3% (95% CI:3.9-12.5)、3.5% (95% CI:1.7-5.2)和4.7% (95% CI:1.9-7.4)。
人口统计和SRS特征
共纳入869例患者，其中男性476例(54.8%)。SRS时的中位年龄为52.5岁(IQR:18.9)。最后一次手术切除和SRS之间的中位时间间隔为1.2年(IQR: 3.2)。SRS的适应证为残余生长403例(46.5%)，辅助治疗307例(35.4%)，肿瘤复发139例(16.0%)，患者偏好18例(2.1%)。2例原因不明。余下的手术涉及鞍区547例(62.9%)，海绵窦560例(64.4%)，鞍上区206例(23.7%)，斜坡9例(1.0%)，蝶窦4例(0.5%)，中颅窝1例(0.1%)。中位肿瘤体积为3.4 cm3 (IQR: 4.3)，中位边缘剂量为14Gy (IQR:4)。表2。
肿瘤控制
中位放射影像学随访3.7年(IQR: 4.8)， 451例(51.9%)患者肿瘤缩小，364例(41.9%)患者肿瘤稳定，54例(6.2%)患者肿瘤增大。表3肿瘤控制的概率在3年、5年和10年分别为97.7%(95%置信区间[CI]: 96.6-98.9)、95.5% (95% CI: 93.8-97.3)和88.8% (95% CI: 85.2-92.5)。图1A 47例患者在SRS后需要新的治疗。29例为重复SRS, 21例为重复手术切除，5例为常规或质子束放疗，2例为药物治疗。从SRS到新治疗的中位时间为6年(IQR: 6)。使用Cox分析，边缘剂量[<14Gy]与肿瘤进展风险降低相关(风险比[HR]: 0.33, 95% CI:0.18-0.60, p<0.001)。
补充表1，图1B。
垂体功能减退
863例患者可获得SRS治疗前激素功能。53.8%(464/863)的患者在SRS治疗前垂体功能未受影响。最常见的激素缺乏是:促甲状腺素缺乏的31.3%(270/863)，皮质醇缺乏的26.2%(226/863)，促性腺激素缺乏的23.8%(205/863)，生长激素缺乏的6.5%(56/863)和尿崩症6.5%(56/863)。
在排除全垂体功能低下患者(n=26)后，对837例至少有一种垂体激素仍存在风险的患者进行SRS治疗后垂体功能评估。图1中位随访时间为3.5年(IQR:5.1)， 73例(8.7%)患者出现新的激素缺乏症，SRS的中位潜伏期为2.2年(IQR:3.5)。大多数患者出现单一垂体激素缺失(53/837[6.3%])，其次是两种(16/837[1.9%])和三种激素缺失(4/837[0.5%])。在3年、5年和10年，新的垂体功能减退的累积概率分别为6.5% (95%CI: 4.6-8.4)、9.9% (95%CI: 7.3-12.5)和15.3% (95%CI: 11-19.4)。图2多变量Cox分析显示，垂体柄最大点剂量(>10Gy)与新激素缺乏症的发生相关(HR: 3.53, 95% CI: 1.98-6.29, p<0.001)。在SRS治疗前没有下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍的患者(n=643)中，有29例(4.5%)患者在SRS后出现新的功能障碍，中位时间为1.5年(IQR:1.5)。3年、5年和10年的累积概率分别为4.3% (95% CI:2.6-6.1)、5.5% (95% CI: 3.3-7.7)和8% (95% CI:3.9-11.9)。图1在599例SRS前无下丘脑-垂体-甲状腺功能障碍的患者中，25例(4.2%)患者表现出新的激素缺乏症;到新发病缺乏症的中位时间为1.6年(IQR: 3.0)。在3年、5年和10年，新缺乏症累积概率分别为3.1% (95% CI:1.6-4.6)、4.6% (95% CI: 2.5-6.7)和8.3% (95% CI: 3.9-12.5)。在SRS治疗前无促性腺功能障碍的患者(n=664)中，20例(3.0%)报告了新的功能障碍，中位延迟为1.5年(IQR:2.0)。3年和5年的累积概率为2.9% (95% CI: 1.5-4.4)， 10年的累积概率为3.5% (95% CI: 1.7-5.2)。在SRS中，813名患者有新发生长激素缺乏症的风险;17例患者(2.1%)报告了新的SRS治疗后缺乏，延迟3.7年(IQR: 2.9)。3年、5年和10年的累积概率分别为1.1% (95%CI: 0.3-1.9)、2.8% (95%CI: 1.2-4.4)和4.7% (95%CI: 1.9-7.4)。图2在SRS前血管加压素分泌完整的患者(n=813)中，SRS延迟3.2年(IQR: 1.0)的患者中有5例(0.6%)发生了新的尿崩症。
临床结果
在SRS之前，381例(44.0%)患者有视野缺损，16例(1.8%)患者有动眼神经麻痹，2例(0.2%)患者有滑车神经麻痹，12例(1.4%)患者仅有外展神经麻痹。动眼、滑车颅神经麻痹1例(0.1%)，动眼、外展颅神经麻痹1例(0.1%)，动眼、滑车、外展颅神经麻痹1例(0.1%)。1例(0.1%)患者有复视，但颅神经受影响不详。在5例(0.6%)患者中，三叉神经受到影响。SRS后，两名(0.2%)患者出现动眼神经麻痹，两名(0.2%)患者出现外展神经麻痹，一名(0.1%)患者出现动眼神经麻痹，外展神经麻痹，一名(0.1%)患者出现三叉神经麻痹。在其中三个病例中，新的缺陷与肿瘤进展有关。12例(1.4%)出现新的或加重的视野缺损。14例(1.6%)患者在随访期间死亡。其中8例与NFPA无关，其余6例原因不明。
讨论：
肿瘤控制
在这项研究中，869例患者接受了单次SRS治疗残留或复发性NFPA。在中位3.7年的放射影像学随访中，54例(6.2%)出现进展。3年、5年和10年肿瘤控制的概率分别为97.7%、95.5%和88.8%。由于患者数量多，随访时间长(随访5年以上的334例，随访10年以上的97例)，这些结果对于评价SRS治疗的长期疗效具有重要意义。这些长期肿瘤控制率与先前的报道一致。然而，由于肿瘤体积的分析是局部进行的，而不是集中使用盲评估方法，因此可能会引入偏倚。通过多变量分析，发现降低肿瘤进展风险的唯一因素是较高的边缘剂量(HR: 0.33, 95% CI:0.18-0.60, p<0.001)。与先前的研究相反，肿瘤体积和鞍旁浸润与肿瘤进展没有显著相关性。垂体腺瘤的体积范围相对有限(3.4cm3 [IQR: 4.3])可能是这些差异的一个解释。
垂体功能减退
在3年、5年和10年发生新的垂体激素缺乏症的概率分别为6.5%、9.9%和15.3%。这一比率低于文献中NFPA 1的5年25.3%至30%的描述。在Kotecha等人和Albano等人最近的两项荟萃分析中，SRS治疗后垂体功能减退的综合估计分别为21%和18%。
新的特异性激素缺乏的10年累积概率：皮质醇的为8%，促甲状腺素的为8.3%，促性腺激素的为3.5%，生长激素的为4.7%。这是第一次通过激素亚型来评估新缺乏的风险，为每位患者发展另一种特定缺陷的风险提供了更好的前景。动物模型研究和功能性垂体腺瘤的放射外科系列研究表明，与ACTH相比，生长激素分泌对辐射的敏感性更高。在我们的研究中发现垂体缺乏症的发生率较低可能是由于患者数量较多，并且纳入了完全无功能的垂体腺瘤患者，而不是更异质性和更小的系列；这应该能更好地估计长期垂体功能减退率。然而，有可能是新的激素不足漏报影响了我们的结果。当前研究中观察到的促性腺激素和生长激素缺乏症的发生率较低，可能是由于在临床环境中缺乏对这些激素的系统检测和替代，而不是放射敏感性的真正差异。这是局部内分泌学评估多中心研究的局限性之一，该研究使用不同的实验室检测方法，随时间变化参考范围。同样的，我们没有要求对特定的激素进行随访，因为内分泌测试对于应该测试哪种激素是相对一致的。因此，我们没有进行具体的激素随访，而是进行了全面的激素随访，用于统计分析。这可能导致新的内分泌疾病的估计率的不确定性。多中心设计允许更广泛的研究，但结果(内分泌和肿瘤随访)和其他因素的影响与随访时间长短有关。这些差异对结果的影响方向无法确定。垂体柄最大点剂量(>10 Gy)与新激素缺乏症的发生相关(HR: 3.53, 95% CI: 1.98-6.29, p<0.001)。一些因素表明,在其他研究中，如对腺体的总剂量或与肿瘤中心的距离，与垂体功能减退的关系在本研究中未得到评估。
组织学
NFPA包括广泛的免疫组织学亚型。特定亚型，如静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，表现出更强的进袭性自然病史，并且在SRS治疗后更频繁地复发。在本研究中，ACTH染色仅在566例患者中可用，排除了其作为Cox分析的潜在因素。同样，Ki-67仅在116例患者中可用，在中心之间存在明显的偏倚。因此，该因素无法纳入多变量分析，也无法评估其对放射外科预后的影响。
2021年世界卫生组织分类引入了细胞转录因子，如垂体特异性阳性转录因子1 (PIT1)、T-box转录因子(TPIT)和类固醇生成因子1 (SF-1)，以更好地表征垂体腺瘤。由于我们的研究涉及1999年至2021年接受治疗的患者，这些因素仅适用于少数患者(PIT1患者75例，TPIT患者69例，SF-1患者84例)。静默的PIT-1谱系肿瘤被认为表现出更具进袭性的行为。对这种肿瘤亚型在放射外科结果中的确切含义需要进一步评估。
结论:
SRS治疗提供了长期的肿瘤控制，10年时垂体功能低下的风险为15.3%。
SRS治疗NFPA能长期控制肿瘤，10年生存率超过88%。10年新发垂体功能障碍的累积概率为15.3%。对肿瘤的治疗剂量大于14Gy，对垂体柄的照射剂量小于10Gy，结果会有所提高。
