在药物研发领域，针对特定蛋白质稳定性的干预已成为一种极具前景的创新手段。传统的药物设计主要集中在抑制或激活目标蛋白的功能上，而近年来，通过小分子诱导目标蛋白降解的方法逐渐受到关注。这类小分子被称为蛋白降解剂，它们能够利用细胞内的天然降解系统来清除致病蛋白，如分子胶水和蛋白酶体靶向嵌合体（PROTACs）。然而，PROTACs依赖于泛素-蛋白酶体途径，这一过程可能因细胞类型特异性表达的连接酶或赖氨酸突变而受到影响，从而导致耐药性的产生。
为了解决上述问题，加州大学Lauren V. Albrecht 课题组研究人员开发了一种新的蛋白降解剂——甲基精氨酸靶向嵌合体（MrTAC），它利用了一条完全不同的天然降解路径：溶酶体降解途径。与PROTACs不同，MrTAC不依赖于泛素化过程，而是通过招募蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）对目标蛋白进行精氨酸甲基化，进而触发微自噬过程，将目标蛋白送入溶酶体中进行降解。
MrTAC是一种异双功能小分子，其一端可以结合目标蛋白，另一端则能招募PRMT1。当MrTAC与目标蛋白结合后，PRMT1会被吸引到目标蛋白上，并对其进行精氨酸甲基化修饰。这种修饰使得目标蛋白能够通过微自噬途径被运输至溶酶体中，最终实现目标蛋白的降解。研究团队通过合成一系列MrTAC化合物，验证了其在多种细胞系中对不同目标蛋白的降解效果，包括糖原合成酶激酶3β（GSK3β）、MYC、含溴结构域蛋白4（BRD4）和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）等。
为了进一步探索MrTAC的工作机制，研究人员采用了一系列生物化学和细胞生物学实验。例如，通过共免疫沉淀实验，证实了MrTAC能够促进目标蛋白与PRMT1之间的相互作用。此外，使用荧光标记的目标蛋白（如GFP-GSK3β），通过活细胞显微镜观察，发现MrTAC处理后，目标蛋白迅速形成了与溶酶体标志物LAMP-1共定位的点状结构，这表明目标蛋白正被运送至溶酶体中进行降解。
除了在细胞水平上的验证外，研究团队还评估了MrTAC对细胞生长和增殖的影响。以MYC为例，作为一种重要的转录因子，MYC在细胞生长和分裂中发挥关键作用。当使用MrTAC处理表达MYC-SNAP和PRMT1-Halo的HeLa细胞时，发现细胞增殖速率显著下降，证明了MrTAC能够有效降解MYC并影响其生物学功能。此外，通过引入溶酶体抑制剂和蛋白酶体抑制剂，进一步确认了MrTAC介导的蛋白降解是通过溶酶体途径完成的。
MrTAC的出现为蛋白降解领域提供了一个全新的工具，它不仅克服了传统PROTACs可能面临的抗药性问题，还为研究细胞内信号通路提供了新的可能性。未来，随着更多MrTAC化合物的开发和优化，我们有理由相信，这一技术将在疾病治疗和基础科学研究中发挥重要作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41589-024-01741-y
