中国科学院上海药物研究所生命过程小分子调控全国重点实验室郭跃伟/李序文研究团队联合中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室庞涛研究团队在J. Am. Chem. Soc.上发表最新研究成果。该研究通过化学蛋白质组学结合ABPP技术发现了海洋天然产物naamidine J (NJ)抗炎新功能的直接靶标为CSE1L，并通过定量蛋白质组学、分子生物学和过继转移等实验揭示了NJ通过作用于CSE1L靶标H745和F903位点，从而抑制SP1的核易位和转录活性，进而发挥抗炎和抗急性肺损伤的治疗效果。
肺泡巨噬细胞是肺泡间隙的哨兵细胞，是肺组织先天性免疫系统的第一道防线，具有细胞膜和细胞膜受体，对任何入侵的病原体都处于“高度警戒 ”状态，在维持体内平衡、抵御病原体和控制肺部炎症方面发挥着重要作用。在急性肺损伤的炎症疾病中，过度激活的巨噬细胞和被巨噬细胞招募的中性粒细胞会产生大量的促炎细胞因子，导致细胞因子风暴，从而导致严重的细胞死亡和肺组织损伤。此外，巨噬细胞还可通过改变巨噬细胞的极化状态或通过分泌各种细胞因子和化学介质与其他细胞相互作用来修复受损组织。越来越多的研究证据表明，干预失控的严重炎症反应是治疗急性肺损伤等炎症性疾病最有效的疗法之一。
本研究中，研究人员首次发现了NJ具有良好的抗炎活性，对其及相关天然产物检索发现，其化学结构不统一。因此，研究人员首先全合成了NJ及其同系列海洋生物碱，并采用DFT和X-Ray对该类化合物的结构进行了修正，为该类化合物未来的构效关系分析和靶标位点的确证提供了前提。在明确NJ的体外抗炎活性和体内抗小鼠急性肺损伤功能之后，科研人员基于ABPP策略联合化学蛋白质组学技术手段发现了NJ的靶标蛋白CSE1L，通过CETSA和SPR实验确证了NJ和CSE1L的结合。并通过亲和标记实验和位点突变实验发现NJ直接作用CSE1L 745位的His和903位的Phe。
进一步，基于CSE1L的生物功能，研究人员通过核/质定量蛋白质组学、分子生物学和药理学的相关实验方法发现了NJ是通过结合CSE1L来调控SP1的核易位和转录活性，进而发挥抗炎生物活性。最后，研究团队在小鼠体内耗竭了巨噬细胞，通过过继转移CSE1L敲低的巨噬细胞更进一步证明了NJ在体内也是通过CSE1L发现抗炎和抗急性肺损伤生物活性的。该研究为治疗急性肺损伤提供了一个新的药理学靶点，也为研究CSE1L的功能和开发治疗急性肺损伤的候选化合物物提供了可用的化学工具。
原文链接：
https://doi.org/10.1021/jacs.4c09695
