随着癌症免疫治疗的发展，基于免疫检查点阻断（ICB）的疗法在多种癌症中显示出令人鼓舞的临床反应。然而，由于肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制特性，仅有一部分患者能够从这些治疗中获得持久的临床效益。肿瘤微环境中的免疫抑制因素包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及对细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的浸润和耗竭的限制。因此，如何有效改善肿瘤微环境，提高ICB治疗的效果成为了一个重要的科学问题。
为了解决上述问题，国家纳米科学中心王海、聂广军、重庆医科大学第二附属医院冉海涛等人开发了一种通过金属离子配位驱动自组装形成的l-苯丙氨酸（l-Phe）纳米结构，旨在重塑乳腺癌和结直肠癌的免疫抑制微环境。研究者使用了不同的金属离子（Mg2+、Fe2+或Zn2+）与l-Phe直接自组装，形成具有不同形态的纳米结构，包括纳米球（Ph-Mg）、纳米针（Ph-Fe）和纳米片（Ph-Zn）。这些纳米结构通过调节树突状细胞（DCs）的电生理行为，特别是通过激活NLRP3炎症小体和钙介导的NF-κB通路来促进DCs的成熟。其中，Ph-Zn纳米片表现出最高的细胞内化效率，对Kv1.3电流的调控作用最强，从而更有效地激活了上述通路。
为了评估这些纳米结构的生物效应，研究团队首先在体外实验中观察到，Ph-Zn纳米片处理后的骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）表现出IL-1β和IL-6表达水平显著升高，而其他细胞类型如骨髓来源的巨噬细胞或4T1肿瘤细胞中这些细胞因子的表达则较低。这表明DCs的存在对于纳米结构介导的免疫反应至关重要。
进一步，在体内实验中，研究团队使用CT26肿瘤模型验证了这些纳米结构的免疫治疗效果。结果显示，Ph-Zn纳米片显著抑制了CT26肿瘤的生长，且与抗PD1抗体（aPD1）联合使用时，效果更加明显。此外，Ph-Zn+aPD1+S治疗组的小鼠在原发肿瘤部位显示出了强烈的凋亡现象，同时肿瘤组织中非活性细胞的比例也显著增加。
值得注意的是，这种治疗方案不仅有效地控制了原发肿瘤的增长，还触发了远处未治疗肿瘤区域的免疫记忆反应，即远端效应，表明该治疗方法可能具有长期的免疫记忆效应。
安全性评估显示，Ph-Zn纳米片结合短期饥饿治疗并未引起明显的系统性毒性和长期副作用，证明了其良好的安全特性。综上所述，这项研究表明，通过调节离子流入和流出以激活免疫细胞的策略，可能为癌症免疫治疗提供新的途径。未来的研究将进一步探索这些纳米结构在其他类型癌症中的应用潜力及其临床转化的可能性。
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https://doi.org/10.1038/s41565-024-01758-3
