癌症，尤其是直肠癌，因其高度侵袭性和复发率而成为全球公共卫生的重大挑战。传统治疗方法如手术、放疗和化疗虽然在一定程度上有效，但副作用大且疗效有限。近年来，纳米技术的发展为癌症治疗提供了新的思路。首尔国立大学药学院和药物科学研究所的Dae-Duk Kim等人开发了一种新型多功能纳米治疗平台——P-ZWNIR-NP，它通过光控表面电荷转换和光动力/化学动力联合疗法，在直肠癌治疗中展现出巨大潜力。
直肠癌的治疗面临诸多挑战，其中肿瘤微环境（TME）复杂，间质液压力高，细胞外基质致密，这些因素阻碍了纳米颗粒的渗透，限制了其治疗效果。为了克服这一难题，研究人员开发了一种基于环糊精的多功能纳米颗粒P-ZWNIR-NP，通过光控表面电荷转换和光动力/化学动力联合疗法，实现了深部肿瘤的高效穿透和治疗。
P-ZWNIR-NP是由β-环糊精衍生物（P-ZWNIR CD）和光敏剂（Pheo-Fc）通过主客体相互作用自组装而成的纳米颗粒。具体构建方法如下：首先，β-环糊精（CD）与近红外荧光染料（IR783）和肿瘤靶向基团（苯硼酸，PBA）共价连接，形成P-ZWNIR CD。IR783不仅赋予纳米颗粒近红外荧光特性，还通过光漂白机制调节纳米颗粒的表面电荷。其次，光敏剂pheophorbide a（Pheo）与铁氰化物（ferrocene，Fc）结合，形成Pheo-Fc。Pheo-Fc通过铁氰化物与环糊精腔的强主客体相互作用加载到P-ZWNIR CD上。最后，将P-ZWNIR CD和Pheo-Fc在二甲基亚砜（DMSO）中以1:1摩尔比混合，振荡过夜形成包合物。将包合物溶液缓慢滴入去离子水中，搅拌1小时后进行透析，去除残留有机溶剂，最终得到P-ZWNIR NPs。
P-ZWNIR CD中的近红外荧光染料IR783不仅赋予纳米颗粒近红外荧光特性，用于肿瘤成像，还通过光漂白机制实现表面电荷转换。苯硼酸（PBA）作为肿瘤靶向基团，提高纳米颗粒对肿瘤的特异性识别和积累。Pheo-Fc中的pheophorbide a（Pheo）是光敏剂，用于光动力疗法，产生单线态氧杀伤肿瘤细胞。铁氰化物（Fc）则增强纳米颗粒的化学动力疗法效果，通过类芬顿反应生成活性氧物种（ROS）。
P-ZWNIR NPs在多种肿瘤模型中表现出显著的肿瘤靶向性，特别是在HCT-116和MDA-MB-231模型中，其靶向效率显著高于ZWNIR NPs。在FaDu模型中，由于唾液酸表达较低，靶向效率与ZWNIR NPs相当。初始状态下，P-ZWNIR NPs表面呈两性离子状态，有助于在血液循环中稳定分散。经808 nm激光照射后，纳米颗粒表面电荷迅速转换为阳离子，促进通过转胞吞作用深入肿瘤组织。660 nm激光照射激活光敏剂Pheo，引发光动力/化学动力联合疗法，显著抑制肿瘤生长。在不同类型的肿瘤模型中，P-ZWNIR NPs + 808 nm + 660 nm组的治疗效果显著优于P-ZWNIR NPs + 660 nm组。血液生化和全血细胞计数分析显示，P-ZWNIR NPs光疗对正常器官无明显毒性。生物发光成像结果表明，P-ZWNIR NPs光疗组的肿瘤完全缓解，与PBS对照组相比，生物发光强度显著降低。
综上，P-ZWNIR-NP通过光控表面电荷转换和光动力/化学动力联合疗法，成功实现了对直肠癌的高效靶向和深度渗透，展现了其在癌症治疗中的巨大潜力。未来，这种多功能纳米平台有望进一步优化，为临床应用提供新的治疗策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41565-024-01757-4
