癌细胞为了快速增殖，需要大量的铁离子，这导致细胞表面转铁蛋白受体（TfR）的显著上调。TfR通过与铁载体蛋白（transferrin）结合，介导铁离子的内吞作用。利用这一现象，研究者们开发了TransTACs，以实现对特定膜蛋白的高效降解。具体来说，TransTACs能否通过靶向TfR，实现对多种膜蛋白的选择性降解，并在体内表现出良好的抗肿瘤效果，是本研究的核心科学问题。
研究者使用多种细胞系（如A549和PC9肺癌细胞系）测试了TransTACs对EGFR、PD-L1、CD20和CAR等膜蛋白的降解效果。结果显示，TransTACs能够高效地降解这些膜蛋白，且降解效率不受目标蛋白结构和功能的影响。通过MTT实验和流式细胞术评估了TransTACs的细胞毒性，发现其在正常细胞中的毒性较低，显示出良好的选择性。
该工作的研究特色在于：高效内吞，TfR的高效内吞作用使得TransTACs能够迅速将目标膜蛋白带入细胞内，实现快速降解。广泛的适用性，TransTACs能够降解多种结构和功能不同的膜蛋白，显示出该技术的通用性和模块化特点。癌症特异性，由于癌细胞中TfR的高表达，TransTACs在癌细胞中的选择性更高，降低了对正常细胞的毒性。潜在的临床应用，TransTACs在EGFR突变型肺癌中的成功应用，为解决EGFR耐药问题提供了新的思路，未来有望在临床上实现更广泛的应用。
本文介绍的TransTACs技术为膜蛋白的靶向降解提供了一种创新的解决方案。通过利用TfR的高效内吞作用，TransTACs能够在细胞内有效地降解目标膜蛋白，从而为癌症等疾病的治疗开辟了新的途径。未来，随着这一技术的不断优化和完善，有望在临床上实现更广泛的应用。
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https://doi.org/10.1038/s41586-024-07947-3
