中国科学院杭州医学研究所李娟教授团队研究开发了一种基于微生物转谷氨酰胺酶 (MTGase) 和点击化学的通用技术，用于快速生成具有高效肿瘤穿透能力的双特异性纳米抗体-适配体偶联物（称为纳米体）。
双特异性抗体在癌症治疗中具有巨大潜力，但存在稳定性差、制造复杂和肿瘤穿透能力有限等挑战。
因此研究人员提出了一种多功能技术，用于快速生成具有有效肿瘤穿透性的双特异性纳米抗体-适体偶联物。
该方法利用微生物转谷氨酰胺酶 (MTGase) 和点击化学来实现纳米抗体和适体的位点特异性结合，首先通过引入Gln标签（LLQG肽基序）和六组氨酸（His）标签至纳米抗体序列的C-和N-末端，利用MTGase催化的转酰胺化反应，将含有氨基的小分子叠氮化合物（NH2-PEG3-N3）连接到Gln标签上，生成带有叠氮基团的纳米抗体（nanobody-N3）。随后，将5'端修饰有DBCO基团的适配体与nanobody-N3通过点击化学反应连接，最终形成双特异性nanotamer。
Nanotamers被设计为包含两个组分，一个纳米抗体部分提供稳定性和靶标识别，另一个适体部分有助于额外的靶标结合和功能多功能性。nanotamers表现出识别和附着在肿瘤细胞表面两个独立的肿瘤相关抗原或受体的能力，从而增强了肿瘤靶向的选择性并减少了脱靶效应。作为原型，开发了一种双特异性nanotamers，它可以结合肿瘤细胞膜上表达的分化簇 47 (CD47) 和间充质上皮转化受体 (Met)。
这种 CD47-Met 纳米抗性体对表达两种靶标的肿瘤细胞表现出高亲和力和特异性，通过强大的空间位阻效应表现出更好的受体功能抑制。此外，其深入肿瘤的能力大大增强了传统化疗对抗肿瘤疗效的影响。纳米聚合物合成方法有望定制针对不同癌症类型和不同治疗目标的双特异性分子探针。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/smll.202308265
