乳腺癌患者中三级淋巴结构重要分子：LGALS2

学术 2024-10-20 00:06 四川

三级淋巴结构（TLS）是一种复杂的结构，主要由 B 细胞、T 细胞和树突状细胞 (DC) 组成，它们在癌症部位的 TME 中渗透并聚集。TME 内TLS等多细胞结构的形成显着影响肿瘤行为和治疗反应。癌症研究的最新进展强调了TLS在调节免疫反应中的关键作用，特别是在乳腺癌 (BRCA) 中。

2024年9月，华中科技大学附属同济医院Shuyu Li课题组在Molecular Cancer发表使用基于生物网络的计算策略和机器学习 (ML) 方法对来自 6000 多个 BRCA 样本的大量转录组数据进行了综合分析（Deciphering the role of LGALS2: insights into tertiary lymphoid structure-associated dendritic cell activation and immunotherapeutic potential in breast cancer patients），并将 LGALS2 确定为 TLS 中的关键标记。

一．鉴定出 TLS 相关肿瘤抑制基因 LGALS2

在 TCGA 数据集中，使用 PAM 和 9 个 TLS 特异性基因将 BRCA 患者分为两个簇：C1 和 C2。C1 表现出显着较高的 TLS 特异性基因表达。用于分类的六种机器学习算法，包括 Pamr、RF、SVM、LassoLR、XGBoost 和 Boruta，确定了对 TLS 亚型分析至关重要的 10 个交叉基因。

使用WGCNA和基于9个TLS特异性基因的ssGSEA算法，发现了10个基因模块，其中棕色基因模块被确定为与TLS具有最高的相关性（R = 0.69）。

通过 PPIRWR 对依赖于 TLS 的基因进行基于拓扑的过滤, 从 PPIRWR 排名前 10% 的基因中，选择了 242 个作为最终的 PPIRWR TLS 相关基因，它们与每个免疫治疗特征呈正相关。

因此，通过分子分型、WGCNA 和 PPIRWR 确定 CLEC10A、CD79B 和 LGALS2 在 TLS 背景下具有重要意义。单变量 Cox 回归分析证实了它们的显着性，在GEO中的METABRIC、GSE10309和GSE96058等几个独立数据集中，LGALS2的高表达与延长生存期相关，在晚期肿瘤阶段表达下降表明其具有肿瘤抑制性质。

LGALS2生物学功能注释：KEGG 富集分析将许多重要的免疫通路与 LGALS2 密切相关，包括细胞因子和趋化因子信号传导、T 和 NK 细胞活性以及检查点。GSEA-GO 强调 LGALS2 在增强与 T 细胞、B 细胞、DC 和 IFNγ 信号传导相关的免疫过程中的作用。LGALS2 与 ImmPort 通路的相关性非常显著。

图1 TLS相关抑癌基因LGALS2的鉴定

二．LGALS2的免疫学特征

BRCA 患者中 LGALS2 的高表达与丰富的免疫细胞（如 B 细胞、各种 T 细胞和活化的 DC）相关，根据 ESTIMATE、MCPcounter、Pornpimol-ssGSEA 和 TIMER，表明其在免疫微环境中的关键作用。此外，它与免疫调节剂的相互作用以及与免疫治疗特征强调了LGALS2作为有效免疫治疗生物标志物的潜力。

在BRCA 的 scRNA-seq数据显示，骨髓细胞中LGALS2表现出高水平，尤其是DC表达最高。BRCA 的 stRNA-seq 显示 DC 富集分数与 LGALS2 的表达模式和空间分布一致。

CytoTRACE 分析显示 LGALS2 与 DC 分化潜能之间呈负相关，确立了其作为成熟 DC 标记物的有效性。此外，与未成熟的对应物相比，具有 LGALS2 的成熟 DC 与 CD8 + T 细胞的相互作用增强。通过 GO 和 AUCell 的功能分析表明，具有高 LGALS2 水平的 DC 类似于成熟的 DC，参与与 DC 相关的关键免疫过程。

图2 LGALS2的免疫学特征

三．LGALS2 和 TLS 相关 DC 的共定位

使用 HE 染色评估 BRCA 样本中的 TLS 分布，以识别淋巴结构。随后的 IHC 染色针对连续切片中的 B 细胞的 CD20 和 T 细胞的 CD3，绘制了它们在 TLS 内的邻近度。在连续切片上对 CD86 和 LGALS2 进行的额外 IHC 染色突出显示了 LGALS2 与 TLS 相关 DC 的共定位，表明 LGALS2 在 TLS 中 DC 介导的免疫反应中的作用。

BRCA中CD86、LGALS2、CD3 和 CD20 的苏木精-伊红 (HE) 及免疫组化 (IHC) 染色的代表性图像。

四．LGALS2 的体内验证

阐明 LGALS2 在 BRCA 中的免疫调节作用。sh-LGALS2 组的原代小鼠 DC 中 LGALS2 的 mRNA 和蛋白表达显着降低。注射 LGALS2 抑制的 DC 后，C57BL/6 小鼠的肿瘤重量和体积显着增加。此外，sh-LGALS2组中CD3+CD4+、CD3+CD8+和CD8+IFNγ+的比例显着降低，而CD8+PD-1 +shLGALS2组中T细胞显着增加。

LGALS2 的体内验证

整篇文章主图前两个，筛选和分析LGALS2的功能占绝大多数，这个应该是生信和实验验证的结合中实验目前较少的一类，而且个人觉得实验有较多需要证明的地方。但是在应用机器学习和数据结合筛选靶点是我们值得借鉴的地方，包括我之前分享的一篇CELL文章（ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion），也是通过多种数据的交集筛到基因，这里主要用到了人工智能的算法筛选权重基因方法再和其他方法取交集，这种方法之前我们也分享过一篇类似的AI文章发表在Adv Sci 上的一篇（Pan-Cancer Single-Cell and Spatial-Resolved Profiling Reveals the Immunosuppressive Role of APOE+ Macrophages in Immune Checkpoint Inhibitor Therapy），感兴趣的同学可以看看我们之前的分享。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2MTExNTkwNA==&mid=2247557274&idx=1&sn=fbc74905022865499846ab84400e2bcd

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